自閉症症状のエピジェネティックな危険因子

Guinchat et al. (2012b)は、出生前、周産期、および新生児の環境リスクが「遺伝的脆弱性を有する個体における臨床発現の形成に因果的または二次的役割を果たす」かどうかは明らかではないと警告した(p.288)。 遺伝子の発現または作用に影響する任意のシグナルは、遺伝子−環境相互作用である。 エピジェネティックなプロセスは、環境曝露を調節し、それを通して環境要因が遺伝子発現に生涯または交差世代効果を発揮する可能性がある特定のメカニズムである。 自閉症におけるエピジェネティック過程の調節不全の証拠が蓄積されている（Fradin et al. ら、２ ０ １ ０；Ｇｒａｆｏｄａｔｓｋａｙａ ｅ ｔ ａ ｌ． 2010年Kopsida et al. 2011;Nguyen,Rauch,Pfeifer,&Hu,2010)。

エピジェネティクスは、関連するタンパク質、主にヒストンを有するゲノムDNAであるクロマチンの改変である。 クロマチンは、細胞の核に収まるようにDNAを形成し、複製および遺伝子発現の制御のためのDNAを構造化する。 環境効果と細胞内効果はクロマチンを修飾し、エピジェネティックな修飾を残し、エピジェネティックなマークと呼ばれる。 修飾は、ヒストン蛋白質の作用、DNAメチル化、およびクロマチンリモデリングの三つのコアプロセスを介して行われます。 ヒストンはDNAが巻き取る構造スプールを提供し、ヒストンはメチル化に影響を与える。 メチル化はまたサイレンシングと呼ばれるその遺伝子の抑制を、引き起こす遺伝子のシトシンの分子へメチルの(CH3)グループの付加です。 クロマチンリモデリングはDNA上のヌクレオソームを移動させ、タンパク質転写因子が以前にブロックされたDNA領域を転写することを可能にする。

個人のエピゲノムはかなりの表現型の変化を説明することができます。 エピジェネティックなメカニズムは下記のものを含んでいます:1つの親の対立遺伝子が遺伝子発現を制御する捺印;X染色体の2つのコピーの1; ヒストン修飾が遺伝子をオフにすることを特徴とする遺伝子サイレンシング、および同様に他の多くのメカニズ Turner(2011)は、”ヒストン修飾は、様々な機能的に重要なタンパク質およびタンパク質複合体がゲノムの特定の領域に標的化されるか、またはゲノムの特定の領域から除外されるメカニズムの中心にある。 これらには、転写因子、クロマチン修飾酵素、DNAをメチル化する複合体、またはDNA鎖に沿ってヌクレオソームを再配置するクロマチンリモデラーが含まれる”（p.2033）。 さらに、Jessen and Auger（2011）は、「エピジェネティック因子の性差は、脳と社会的行動の性分化に寄与するだけでなく、後の人生で神経学的および精神的健康障害を発

Grafodatskaya et al. (2010)は自閉症のエピジェネティック因子をレビューし、四つのグループに編成した。 最初のグループは自閉症のための高められた危険のepigeneticシンドロームを含んでいました。 これらには、クロマチンリモデリングにおけるエピジェネティックな役割を有すると考えられるCHD7遺伝子の変異によって引き起こされるRett症候群、脆弱X症候群、Angelman症候群、Prader-Willi症候群、Turner症候群、CHARGE症候群が含まれていた。

Grafodatskayaらによってグループ化されたエピジェネティック症候群。 (2010)は、異なるタイプのエピジェネティックなプロセスを表していた。 例えば、Ｒｅｔｔ症候群は、ＭＥＣＰ２遺伝子の突然変異に起因する。 この遺伝子は、エピジェネティックな制御を調節するタンパク質であるメチル-CpG結合タンパク質2を産生し、神経の成熟とシナプス形成に必要である。 MECP2タンパク質の欠如は、異常に構造化されたニューロンをもたらし、神経伝達物質グルタミン酸の過剰放出を引き起こすため、脳内の免疫系の保護細胞であるミクログリアに対する神経毒性効果を有する（de Leon-Guerrero et al., 2011). 壊れやすいXシンドロームは別のエピジェネティックなプロセスを含みます:fmr1遺伝子の変化はfmr1遺伝子のメチル化そして必然的な沈黙への高め AngelmanシンドロームおよびPrader-Williシンドロームは更に別のepigeneticプロセスを含みます:捺印。私たちは20,000–22,000個の遺伝子をペアで継承します。

私たちは20,000-22,000個の遺伝子を継承します。 各ペアには、母親の対立遺伝子と呼ばれる遺伝子の母親の変異体と、父親の変異体である父方の対立遺伝子が含まれています。 いくつかの遺伝子については、母方対立遺伝子または父方対立遺伝子のみが発現され、他の対立遺伝子はインプリンティングによってサイレンスドされる。 現在、約100個のヒト遺伝子が刻印された発現を示すものとして同定されている（Barlow、2011）。 ほとんどの刻印された遺伝子は、母方の染色体領域対父方の染色体領域の活性化を制御するインプリンティングセンターによって調節される染色体 最も重要なのは、刻印された遺伝子によって産生される多くのタンパク質が脳の発達を調節することである。

エンジェルマン症候群は、自閉症のいくつかのケースを占めています。 これは、母系インプリントされたUBE3A遺伝子、父系対立遺伝子が通常沈黙されている遺伝子の機能の喪失に起因する。 この損失は、遺伝子の点突然変異、または母系遺伝した染色体15q11–q13領域の欠失、または15q11–q13領域内の遺伝子クラスター内の特殊なインプリンティングセンター内の突然変異の結果として発生する可能性がある。 Prader-Willi症候群、自閉症症状を引き起こす可能性のある別のエピジェネティック症候群は、同じ染色体領域15q11–q13で1つ以上の父性発現遺伝子の発現の喪失に起因する。

第二のグループGrafodatskayaら。 (2010)定義された遺伝子またはエピジェネティックマークによって調節されるゲノム領域にリンクされた症候群自閉症であった。 このグループには、ＵＢＥ３Ａ、ＳＮＲＰＮ、およびＮＤＮなどの領域１ ５ｑ１ １−１ ３の染色体重複に遺伝子が含まれていた。 Angelman症候群における領域15q11–13の欠失およびUBE3A遺伝子の機能の喪失とは異なり、領域15q11–13の重複はAngelman症候群またはPrader-Willi症候群を産生しない。 ただし、この染色体の重複の個人の85%は自閉症と診断されました。 Grafodatskaya et al. (2010)は、15q11–13重複の表現型における広範な変動性をレビューした。 自閉症の症状に加えて、この表現型の変動は、認知障害、不安、かんしゃく、多動、運動遅延、発作、およびdysmorphic顔の特徴だけでなく、社会的および言語的欠損の範囲

Grafodatskaya et al. (2010)は、第三のグループを、エピジェネティックに調節された遺伝子またはゲノム領域またはエピジェネティックに調節される遺伝子に関連する特発性自閉症と定義した。 このグループには、葉酸代謝遺伝子、MTHFR、DHFR、TCN2、COMT、およびRFC、およびエピジェネティックに調節された遺伝子RELN、BDNF、およびOXTRが含まれていた。 この第三のグループはまた、染色体7の長い腕と染色体1上の単親母体ジソミーに刻印された遺伝子DLX6.1が含まれていました。 単親ジソミーは、染色体対の両方のコピーが一方の親からのものであり、インプリントを中断することによって、または劣性遺伝子変異を発現させるここの第三のグループの二つの例は、OXTRとRELN遺伝子です。

この第三のグループの二つの例は、OXTRとRELN遺伝子です。 オキシトシン受容体遺伝子のプロモーターのメチル化の増加は自閉症に関連していた。 ＲＥＬＮ遺伝子は関連領域を有し、その遺伝子は関連領域と共にＲＥＬＮ遺伝子の長対立遺伝子変異体と呼ばれる。 長い対立遺伝子はエピジェネティックに遺伝子発現を抑制することができ、自閉症と関連して発見されている。 RELN蛋白質は頭脳の多くのニューロンの移動そしてシナプスの形成のために重大です。

第四のグループGrafodatskayaら。 (2010)自閉症のためのエピジェネティックな危険因子として定義されたエピジェネティックマークを変更した治療を構成しました。 これらには、生殖補助に関与するova誘導プロセス、および発作、片頭痛、および双極性障害に関連する躁病または混合エピソードを治療するために投与された薬物であるバルプロ酸塩が含まれていた。 生殖補助の排卵を誘導するプロセスは、2つのインプリンティング障害—Beckwith-Wiedemann症候群とAngelman症候群—のリスクの増加と自閉症症状のリスクの増加に関連して Valproateはfolateの新陳代謝を変え、ヒストン機能と干渉するために示されました。 妊娠中に母親が服用したバルプロ酸によるエピジェネティックな変化は、二分脊椎、心臓の欠陥、頭蓋顔面の異常、骨格および四肢の欠陥、異形性の特徴、子宮内成長の減少、知的障害、自閉症の症状などの有害な結果を引き起こす。

Grafodatskayaらによってレビューされたエピジェネティック因子に加えて。 (2010),自閉症のエピジェネティックな要因のための他の発見と理論があります。. エピジェネティック因子の可能性についての証拠は、Fradin et al. (2010). 研究者らは、自閉症遺伝資源交換と国立精神衛生研究所自閉症リポジトリの2つのファミリーサンプルで16,311Snpを使用して、起源の親の効果を探してゲノムワイドリンケージスキャンを実施しました。 研究者らは、4番染色体、15番染色体、および20番染色体の起源連鎖の重要な親を発見した。 Fradin et al. (2010)は、第4染色体上の最も強い候補遺伝子は、概日リズムを調節するタンパク質をコードする遺伝子であるCLOCKであると指摘した。 15番染色体の最も強い候補遺伝子は、RASGRF1、メモリにリンクされた遺伝子、およびNRG4、neuregulin4、およびCHRNA3/B4、コリン作動性受容体だけでなく、MTHFS、DNAメチル化の調 20番染色体の最も強い候補遺伝子は、神経伝達物質のシナプス処理の発達に寄与するタンパク質を産生するSYNTAPHILIYN遺伝子であるSNPHであった。 Fradin et al. (2010)はまた、染色体上の追加の親特異的結合領域を示唆する証拠を発見した1, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 13, 14, 17, そして21。 Fradin et al. (2010)は、”自閉症のような神経精神疾患におけるインプリンティングおよび他のエピジェネティックなメカニズムの潜在的な役割のために、同定された領域は、機能的変異体の評価のための良好な候補であり、父方および母方のDNA上のメチル化状態などのエピジェネティックなマークとの関係”（p.6）と結論付けた。

エピジェネティック因子の追加の証拠は、Nguyenらの研究から来た。 (2010)、whoは、自閉症の病態生理においてエピジェネティックな調節機構が重要であることを提案した。 Nguyen et al. (2010)は、カリフォルニア州サンディエゴの自閉症組織プログラムから死後組織アレイから神経病理学的分析を実施した。 研究者らは、小脳および前頭皮質組織における二つのタンパク質、RORAおよびBCL-2の発現低下を発見し、両方のタンパク質の発現が異常なメチル化によ BCL-2は細胞生存のために重要であり、以前の研究では、自閉症の男性の頭頂葉および上前頭皮質におけるBCL-2タンパク質の30％減少が報告されていた。 RORAタンパク質は、プルキンエ細胞の生存および分化の調節、および小脳の発達の調節を含む多くの機能を有する。

自閉症のエピジェネティックな原因のいくつかの理論が提案されています。 Nguyen et al. (2010)は、自閉症におけるエピジェネティックなメカニズムは、エピジェネティックな”遺伝子型とasdsに寄与する内因性または外因性因子との間の生物学的調節因子および環境因子への曝露によって影響される可能性がある”ために調査されるべきであると結論づけた(p.3049)。 Rogaev（2012）は、遺伝的エピゲノム相互作用（GEI）が統合失調症および自閉症の原因である可能性が高いと仮定した。 Rogaev(2012)は、開発中のプログラムされたエピゲノム変換の変化、またはエピゲノムプロセスの環境的誘導された変化は、エピゲノムプロセスの標的であったゲノム領域を変化させ、遺伝的転写を変化させると主張した。 Kopsida et al. (2011)は、”エピゲノム過程における環境的に誘発される変化”は、葉酸、ビタミンB12、およびコリンを欠いている母親の食事によって引き起こされる可能性があることを観察した。 従ってこれらの食餌療法の要素の欠乏はDNAのメチル化およびヒストンの修正のepigeneticプロセスを破壊できま、変更された胎児の頭脳の成長および発 出生前因子の議論において上記で概説したように、Ｓｃｈｍｉｄｔ ｅ ｔ ａ ｌ． (2011)自閉症児の母親は、一般的に発達している子供の母親よりも、妊娠前および妊娠中に出生前ビタミンを摂取した可能性が低いと報告されています。 Schmidt et al. (2011)は出生前のビタミンの不在の2つの遺伝子の変形そして自閉症の危険のための重要な相互作用を見つけました。

Kopsida et al. (2011)は、母親の食事、感染症、薬物乱用、ストレス、および外傷が、様々な刻印された遺伝子の調節不全の胎盤発現をもたらす可能性がある事象の負のカスケードを提 胎盤のdysregulated押印された遺伝子は、それから、押印された遺伝子のdysregulated胎児の表現を引き起こし、こうしてインシュリンそっくりの成長因子を破壊する胎児への酸素、栄養素およびホルモンの正常な流れを破壊します。 破壊された成長因子は、順番に、自閉症につながる、胎児の成長制限をもたらすでしょう。

自閉症のエピジェネティック因果関係の別の理論では、Ploeger、Raijmakers、van der Maas、Galis(2010)は、自閉症は単一の突然変異または環境障害の結果であると理論化しました”初期の器官形成の間、受精後20日目から40日目までの胚期”(p.605)。 彼らは、この胚期の間に、身体部分間の相互作用が胚を発達障害に対して非常に脆弱にすると主張した。 Ploeger et al. (2011)は、自閉症を様々な脳の欠損、主要な構造異常、軽度の身体異常、および多くの病状に結びつける証拠は、自閉症の症状をもたらす侮辱のための胚の20日間の窓の妥当性を支持していると主張した。

Ploeger et al. (2011)は、インプリンティングのエピジェネティックなプロセスの中断が、脆弱性の20日間の期間中の侮辱の原因である可能性が高いと理論化した。 彼らは、インプリントされた遺伝子が神経発達に重要であり、初期胚発生中に発現され、自閉症および統合失調症に関連しており、高度に多倍性であり、自閉症における性比を説明する可能性があり、したがって、この胚期における破壊の中核源である可能性があると推論した。

概要：エピジェネティックな危険因子を理解するためには、より多くのデータが必要です

自閉症の症状のリスクを付与すると同定された遺伝子変異体のいくつかは、エピジェネティックな機能を有すると同定されています。 これらには、ＰＴＥＮ、ＦＭＲ１、ＭＥＣＰ２、ＯＸＴＲ、ＲＥＬＮ、ＵＢＥ３Ａ、ＣＨＤ７、および他の多くの遺伝子が含まれた。 第4章では、エピジェネティックな機能を持つことが見出されていないが、自閉症の症状の原因として同定されている遺伝子の数が概説された。 これらには、ＣＮＴＮＡＰ２、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＤＨＣＲ７、ＣＡＣＮＡ１Ｃ、ＮＦ１、ＤＭＤ、ＡＲＸ、Ｃｄｋｌ５、ＦＯＸＰ１、ＧＲＩＫ２、ＦＯＸＰ２、ＳＨＡＮＫ２、Ａ２ＢＰ１、ＳＬＣ６Ａ４、ＳＨＡＮＫ３、ＰＴＣＨＤ１、ＳＬＣ２ ５Ａ１ ２、ＭＥＴ、ＡＶＰＲ１Ａ、およびＩＴＧＢ３が含まれた。 エピジェネティック機能を持たない自閉症症状の原因となる遺伝子のかなりの証拠は、kopsidaらによって提案された自閉症のエピジェネティックインプリンティング理論を示唆している。 ら（２ ０ １ １）、Ｐｌｏｅｇｅｒら（２ ０ １ １）。 （2011）、および他の人は自閉症の症例の大部分を説明することはできません。

自閉症におけるエピジェネティックな危険因子の重要性は、葉酸代謝遺伝子、MTHFR、DHFR、TCN2、COMT、RFC、およびCBSに対して最も明確であり得る。 葉酸、ビタミンBは、胎児の発育に不可欠であり、母親によって提供されなければならない。 Schmidt et al. (2011)は、自閉症のリスク、妊娠前および妊娠中のビタミン摂取の母親の失敗、および葉酸代謝遺伝子の3つの変異体との関連性を報告した。 ビタミンを摂取していない母親の中には、4が増加していました。5MTHFR変異体を有する母親の子供における自閉症のリスク率、CBS変異体を有する母親の子供における自閉症のリスク率の増加2.6、およびCOMT変異体を有 この証拠は、環境—葉酸の存在または不在—と遺伝子MTHFR、COMT、およびエピジェネティックな機能を持つCBSの変異体との間の有意な因果関係を示した。 この証拠はまた、自閉症症状の原因となる可能性のある他のエピジェネティックなリスク遺伝子–環境相互作用がある可能性があることを示唆した。

MECP2遺伝子タンパク質のエピジェネティック機能の複雑さは、脳におけるエピジェネティックな遺伝子効果のより多くの知識の必要性を明ら Guy、Cheval、Selfridge、およびBird（2011）は、脳に対するMecp2欠乏症の影響は「多くの点で理解されておらず、激しい研究の対象である」と指摘した（p.633）。 ガイら ら（２ ０ １ １）は、Ｍｅｃｐ２が全てのクロマチンに対して全体的な効果を有することを示唆し、Ｍｅｃｐ２の多くのタンパク質パートナー：ＨＰ１、ＭＳＩＮ３Ａ、ＣＳＫＩ、ＹＹ１、Ａｔｒｘ、ＹＢ１、Ｎｃｏｒ、Ｄｎｍｔ１、Ｃｏｒｅｓｔ、ＣＲＥＢ、Ｂｒａｈｍａ、Ｈ３Ｋ９、およ 研究者らは、Mecp2は、ヒストン機能を変更し、遺伝子をサイレンシングなど、多くの重要なエピジェネティックなアクションでそのタンパク質パートナー 彼らはまた、Mecp2タンパク質が存在しないにもかかわらず、脳が正常に発達することを示唆する証拠を提供した。 Ｍｅｃｐ２タンパク質の不在の有害作用は、不在がシナプス形成およびニューロン機能を破壊するときに、後に起こる（Ｇｕｙ ｅ ｔ ａ ｌ．, 2011).

Mecp2破壊の複雑さが理解され始めたばかりであることを考えると、自閉症のエピジェネティックな因果関係の意味のある物語を開発するために、現在、胎児の脳発達におけるエピジェネティックなプロセスの破壊の影響に関する証拠が不十分であることは明らかである。