次の重篤な有害反応は、市販後の経験で報告され、ラベリングの他のセクションでより詳細に議論されている。:

• 自殺率を含む精神神経有害事象
• 発作
• アルコールとの相互作用
• 偶発的傷害
• 心血管イベント
• Somnambulism
• 血管浮腫および過敏症反応
• 重篤な皮膚反応

プラセボ対照市販前試験では、Chantixに関連する最も一般的な有害事象（>5％とプラセボ治療患者で見られる二倍の割合）は、吐き気、異常な（鮮やかな、珍しい、または奇妙な）夢、便秘、鼓腸、および嘔吐でした。

一日二回1mgを投与された患者の有害事象による治療中止率は、Chantixの12％であり、三ヶ月の治療の研究ではプラセボの10％であった。 このグループでは、Chantix治療患者における最も一般的な有害事象について、プラセボよりも高い中止率は、吐き気（プラセボで3％対0.5％）、不眠症（プラセボで1.2％対1.1％）、異常な夢（プラセボで0.3％対0.2％）であった。

禁煙は、治療の有無にかかわらず、ニコチン離脱症状と関連しており、根底にある精神疾患の悪化と関連している。

臨床試験の経験

臨床試験は広く様々な条件下で行われるため、薬物の臨床試験で観察される有害反応率は、他の薬物の臨床試験で観察される率と直接比較することはできず、臨床実践で観察される率を反映していない可能性がある。

Chantixの市販前の開発中に、4500人以上の被験者がChantixに曝露され、450人以上が少なくとも24週間、約100年間治療された。 ほとんどの研究参加者は12週間以下の治療を受けました。

Chantix治療に関連する最も一般的な有害事象は悪心であり、推奨用量で治療された患者の30％で発生し、同等のプラセボ療法を受けている患者の10％と比較

表3は、最初の週に滴定した12週間の固定用量市販前試験におけるChantixおよびプラセボの有害事象を示しています。 有害事象は、Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｆｏｒ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ（Ｍｅｄｄｒａ、バージョン７．

MedDRA高レベル群の用語（HLGT）は、Chantix1mgの一日二回投与群の患者の≥5％で報告され、プラセボ群よりも一般的には、chantix患者の≥1％で報告された下位優先用語（PT）と一緒に記載されている（少なくとも0.5％はプラセボよりも頻繁に報告されている）。 “不眠症”、”初期不眠症”、”中間不眠症”、”早朝覚醒”などの密接に関連する好ましい用語をグループ化したが、二つ以上のグループ化されたイベントを報告する個々の患者は一度だけカウントされた。

表3:固定用量のプラセボ対照研究における一般的な治療創発AEs(%)(HLGTs≤5%1mg BID Chantix群の患者の、より一般的にはプラセボよりもPT≤1%1mg BID Chantix群の患者、および1mg BID Chantix少なくとも0.5% more than Placebo)

SYSTEM ORGAN CLASS High Level Group Term Preferred Term	Chantix 0.5 mg BID N=129	Chantix 1 mg BID N=821	Placebo N=805
GASTROINTESTINAL (GI)
GI Signs and Symptoms
Nausea	16	30	10
Abdominal Pain *	5	7	5
Flatulence	9	6	3
Dyspepsia	5	5	3
Vomiting	1	5	2
GI Motility/Defecation Conditions
Constipation	5	8	3
Gastroesophageal reflux disease	1	1	0
Salivary Gland Conditions
Dry mouth	4	6	4
PSYCHIATRIC DISORDERS
Sleep Disorder/Disturbances
Insomnia†	19	18	13
Abnormal dreams	9	13	5
Sleep disorder	2	5	3
Nightmare	2	1	0
NERVOUS SYSTEM
Headaches
Headache	19	15	13
Neurological Disorders NEC
Dysgeusia	8	5	4
Somnolence	3	3	2
Lethargy	2	1	0
GENERAL DISORDERS
General Disorders NEC
Fatigue/Malaise/Asthenia	4	7	6
RESPIR/THORACIC/MEDIAST
Respiratory Disorders NEC
Rhinorrhea	0	1	0
Dyspnea	2	1	1
Upper Respiratory Tract Disorder	7	5	4
SKIN/SUBCUTANEOUS TISSUE
Epidermal and Dermal Conditions
Rash	1	3	2
Pruritis	0	1	1
METABOLISM & NUTRITION
Appetite/General mNutrition Disorders
Increased appetite	4	3	2
Decreased appetite/Anorexia	1	2	1
*Includes PTs Abdominal (pain, pain upper, pain lower, discomfort, tenderness, distension) and Stomach discomfort †Includes PTs Insomnia/Initial insomnia/Middle insomnia/Early morning awakening

長期マーケティング前試験中の有害事象の全体的なパターンと頻度は表3に記載されているものと同様であったが、最も一般的な事象のいくつかは、長期使用患者のより多くの割合によって報告された（例えば、吐き気は40％で報告された）。chantix1mgは偽薬扱われた患者の8%と比較される一年の調査の毎日二度、）。

以下は、すべての市販前臨床試験中にChantixで治療された患者によって報告され、バレニクリンで治療された約5,000人の患者を含む18のプラセボ対照 有害事象は、MedDRAバージョン16.0を用いて分類した。 このリストには、前の表またはラベリングの他の場所に既に記載されているイベント、薬物の原因が遠隔であったイベント、情報がないほど一般的なイベント、および一度だけ報告されたイベントは含まれていません。

血液およびリンパ系障害。 まれ：貧血、リンパ節腫脹。 まれ：白血球増加症、脾腫、血小板減少症。

心臓疾患。 まれ：狭心症、心筋梗塞、動悸、頻脈。 レア: 急性冠動脈症候群,不整脈,心房細動,徐脈,心臓フラッター,肺動脈瘤,冠動脈疾患,心室期外収縮.

耳および迷路障害。 まれ：耳鳴り、めまい。 まれ：難聴、メニエール病。

内分泌疾患。 まれ：甲状腺疾患。目の障害。

目の障害。

まれ:結膜炎,目の刺激,目の痛み,ぼやけたビジョン,視覚障害.

まれ：一過性失明、白内障嚢下、ドライアイ、夜盲症、眼血管障害、羞明、硝子体飛蚊症。

Gastrointestinal Disorders. Frequent: diarrhea, toothache. Infrequent: dysphagia, eructation, gastritis, gastrointestinal hemorrhage, mouth ulceration. Rare: enterocolitis, esophagitis, gastric ulcer, intestinal obstruction, pancreatitis acute.

General Disorders and Administration Site Conditions. Frequent: chest pain. Infrequent: chest discomfort, chills, edema, influenza-like illness, pyrexia.

Hepatobiliary Disorders. Rare: gall bladder disorder.

Investigations. Frequent: liver function test abnormal, weight increased. Infrequent: electrocardiogram abnormal. まれ：筋肉酵素が増加し、尿分析異常。代謝および栄養障害。

代謝および栄養障害。

まれ：真性糖尿病、低血糖。 まれ：高脂血症、低カリウム血症。

筋骨格系および結合組織障害。 頻繁に：関節痛、背中の痛み、筋肉痛。 まれ：関節炎、筋肉のけいれん、筋骨格系の痛み。 まれ：筋炎、骨粗鬆症。

神経系障害。 頻繁に：注意の乱れ、めまい。 まれ:健忘症,けいれん,片頭痛,parosmia,失神,振戦. レア: バランス障害、脳血管障害、構音障害、精神障害、多発性硬化症、VII番目の神経麻痺、眼振、精神運動亢進、精神運動能力障害、落ち着きのない脚症候群、感覚障害、一過性虚血発作、視野欠損。

精神障害。 まれな：解離、性欲の低下、気分のむら、異常な思考。 珍しい：bradyphrenia、見当識障害、陶酔気分。

腎および尿路障害。 まれ：夜間頻尿、頻尿、尿異常。 レア: 腎石症,多尿,腎不全急性,尿道症候群,尿閉.

生殖器系および乳房障害。 頻繁に：月経障害。 まれ：勃起不全。 まれ：性機能障害。

呼吸器、胸部および縦隔の障害。 頻繁に：呼吸器疾患。 まれ:喘息,鼻出血,アレルギー性鼻炎,上気道の炎症. まれ：胸膜炎、肺塞栓症。

皮膚および皮下組織の障害。

皮膚および皮下組織の障害。 まれ：にきび、乾燥肌、湿疹、紅斑、多汗症、蕁麻疹。 まれ：光感受性反応、乾癬。

血管障害。 まれ:熱いフラッシュ。 稀：血栓症。

Chantixはまた、以下を含む市販後の試験で研究されています:

• (1)慢性閉塞性肺疾患（COPD）患者を対象に実施された試験、
• (2)一般的に健康な患者（市販前の研究と同様）を対象に実施された試験で、治療8日目から35日目の間に終了日を選択することができた試験（”代替終了日指示試験”）、
• (3)以前のChantix療法中に喫煙を止めることに成功しなかった患者、または治療後に再発した患者を対象に実施された試験（”再治療”）試験”）、
• （4）安定した心血管疾患を有する患者で実施された試験、
• （5） 安定した統合失調症または統合失調感情障害の患者を対象とした試験、
• (6)大うつ病性障害の患者を対象とした試験、
• (7)精神障害のないまたは既往のある患者を対象とした市販後の神経精神安全アウトカム試験、
• (8)突然やめることができず、徐々にやめるように指示された患者を対象とした試験(“喫煙をやめるための段階的なアプローチ”)。

COPD患者の試験、代替終了日指示試験、および喫煙をやめる段階的アプローチ試験における有害事象は、市販前試験で観察されたものと同様であった。 再治療試験では、一般的な有害事象のプロファイルは以前に報告されたものと同様であったが、加えて、バレニクリン治療患者はまた、一般的に下痢（6％対プラセボ治療患者で4％）、抑うつ気分障害および障害（6％対1％）、および他の気分障害および障害（5％対2％）を報告した。

安定した心血管疾患を有する患者の試験では、市販前の研究と比較して、より多くのタイプおよびより多くの心血管イベントが報告された。 治療-緊急（治療後または治療後30日）本研究のいずれかの治療群で1％以上の頻度で報告された心血管イベントは、

研究の52週間にわたって発生した死亡および重篤な心血管イベント（治療緊急および非治療緊急）は、盲目的な独立した委員会によって裁定された。 いずれの治療群においても、

• 非致死性MI（バレニクリンおよびプラセボではそれぞれ1.1％対0.3％）、狭心症では
• 入院（0.6％対1.1％）の頻度で発生した。

52週間までの非治療フォローアップ中に、裁定されたイベントには以下が含まれていました。

冠状血管再建を必要とする患者の一部は、非出生MIの管理と狭心症の入院の一環として処置を受けた。 心臓血管死は、バレニクリン腕の患者の0.3％および0で発生した。プラセボ群の患者の6％は、52週間の研究の過程で群を構成していた。

安定した統合失調症または統合失調感情障害の患者の試験では、抗精神病薬を服用している128人の喫煙者を、バレニクリン（1日2回1mg）またはプラセボに2：1を無作為化し、12週間の非薬物フォローアップを行った。 バレニクリンを服用している患者の最も一般的な有害事象は、吐き気（プラセボで24％対14.0％）、頭痛（プラセボで11％対19％）および嘔吐（プラセボで11％対9％）であった。報告された精神神経有害事象のうち、不眠症は、いずれかの治療群で5％以上の被験者でプラセボよりもバレニクリン群で高い割合で発生した唯一の これらの一般的および精神神経学的有害事象は、治療時または研究薬の最後の投与後30日以内に発生した。 正および負の症候群スケールによって測定されたいずれの治療群においても、統合失調症の一貫した悪化はなかった。 Simpson-Angus評価尺度によって測定されたように、錐体外路徴候の全体的な変化はなかった。 コロンビア自殺重症度評価尺度は、治療および非治療のフォローアップ段階の間に、ベースラインおよび診療所訪問時に投与された。

患者の半数以上が自殺行動および/または思考の生涯の歴史を持っていた（バレニクリンで62％対プラセボで51％）が、ベースラインでは、バレニクリン群の患者は自殺行動および/または思考を報告しなかった（プラセボ群の一人の患者（2％）に対して自殺行動および/または思考を報告した。 自殺行動やideationは処置段階の間にバレニクリン扱われた患者の11%および偽薬扱われた患者の9%で報告されました。

治療後の段階では、バレニクリン群の患者の11％およびプラセボ群の患者の5％において自殺行動および/または思考が報告された。 フォローアップ段階で自殺行動や思考を報告している患者の多くは、治療段階でそのような経験を報告していなかった。

しかし、治療中止後すぐに（一週間以内に）いずれの治療群でも新たな自殺念慮または行動は現れなかった（市販後の報告に記載されている現象）。 完全な自殺はありませんでした。 バレニクリン治療を受けた患者には自殺未遂があった。 この単一の禁煙研究から入手可能な限られたデータは、結論を引き出すのに十分ではありません。大うつ病患者の試験では、バレニクリンを服用している被験者における最も一般的な有害事象（≧10％）は、吐き気（プラセボで27％対10％）、頭痛（17％対11％）、異常な夢（11％対8％）、不眠（11％対5％）、過敏症（11％対5％）であった。（11％対8％）。

さらに、いずれかの治療群（それぞれバレニクリンまたはプラセボ）の患者の≥2％で以下の精神科AEsが報告された。

バレニクリンで治療された患者は、偽薬で治療された患者よりも、敵意および攻撃性に関連する様々な事象のいずれかを報告する可能性が高かった（3％対1％）。 精神医学的尺度は、バレニクリン群とプラセボ群の間に差を示さず、いずれの治療群でも研究中にうつ病の全体的な悪化は示さなかった。 自殺念慮および/または行動を有する被験者の割合は、治療中のバレニクリンおよびプラセボ群（それぞれ6％および8％）および非治療フォローアップ（それぞれ6％お プラセボ群の被験者では、治療中（73日目）に意図的な自己傷害/自殺未遂の可能性があるイベントが1つありました。 バレニクリン群における研究薬の最後の投与の76日後に違法薬物の過剰摂取によって死亡した被験者では、自殺を排除することはできなかった。

精神障害の既往がない、または既往がある患者の試験では、バレニクリンで治療された被験者の最も一般的な有害事象は、市販前の研究で観察されたものと類似していた。 全研究集団におけるバレニクリンで治療された被験者の≥10％で報告された有害事象は、悪心（プラセボで25％対7％）および頭痛（プラセボで12％対10％）であった。

さらに、コホートによって、いずれかの治療群（バレニクリン対プラセボ）の患者の≥2％において、以下の精神医学的有害事象が報告された。 非精神科コホートの場合、これらの有害事象は

精神科コホートの場合、これらの有害事象は次のとおりであった。

市販後の経験

Chantixの承認後の使用中に以下の有害事象が報告されている。 これらの事象は不確実な大きさの集団から自発的に報告されるため、その頻度を確実に推定したり、薬物曝露との因果関係を確立したりすることは

Chantixを服用している間に喫煙を止めようとしている患者では、以下の報告がありました。

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• うつ病、
• マニア、
• 精神病、
• 幻覚、
• パラノイア、
• 妄想、
• 殺人念慮、
• 攻撃性、
• 敵意、
• 不安、パニック、ならびに
• 自殺念慮、自殺未遂、…..

Chantixで治療された患者の発作が新規または悪化しているという市販後の報告がありました。

Chantixを服用している間にアルコールの中毒効果が増加した患者の市販後の報告がありました。 いくつかは、異常な、時には積極的な行動を含む神経精神的イベントを報告しました。

血管浮腫を含む過敏症反応の報告がありました。

Chantixを服用している患者には、Stevens-Johnson症候群および多形性紅斑を含む重篤な皮膚反応の報告もありました。 Chantixを服用している患者の虚血性および出血性事象を含む心筋梗塞（MI）および脳血管事故（CVA）の報告がありました。 報告された症例の大部分において、患者は既存の心血管疾患および/または他の危険因子を有していた。 喫煙はMIおよびCVAの危険因子であるが、薬物使用と事象との間の時間的関係に基づいて、バレニクリンの寄与的役割を排除することはできない。

Chantixの開始後の患者に高血糖の報告がありました。 Somnambulism、Chantixと扱われる患者の自己、他、または特性に有害な行動に終っていくつかのレポートがありました。