Question

What happened to this once-promising class of drugs?

Response from Nancy H. Goodbar, PharmD Assistant Dean, Professional and Student Affairs; Associate Professor of Pharmacy Practice, Presbyterian College School of Pharmacy, Clinton, South Carolina Anderson J. Isaac,PharmD候補 Presbyterian College School of Pharmacy,Clinton,South Carolina Katelyn E.Thomasson,PharmD候補 Presbyterian College School of Pharmacy,Clinton,South Carolina Adrienne M.Wright,PharmD候補 Presbyterian College School of Pharmacy,Clinton,South Carolina

高密度リポタンパク質コレステロール（Hdl-C）レベルを増加させる薬を開発する努力は、Hdl-c仮説に根ざしています。 Barrらの研究から1951年に始まり、後にFramingham研究のような臨床的証拠によって支持されたこの仮説は、HDL-Cが推奨レベル以上で増加または持続すると、アテローム性動脈硬化症の発症が減少し、その後の心血管リスクが減少することを示唆している。

HDL-Cの低レベルおよび低密度リポタンパク質コレステロール（LDL-C）の高レベルは、心血管リスクの増加と相関しているため、LDL-CおよびHDL-Cレベ 現在、HMG CoAレダクターゼ阻害剤（スタチン）、フィブラート、チアゾリジンジオンは、低HDL-Cレベルの患者で使用されています。 これらの薬理学的製品は、HDL-Cレベルの中程度の増加を提供するが、それらには制限がないわけではない; このように、これらのアプローチよりも優れた製品を開発するための医薬品の追求が進行中です。

過去数年以内に、cholesteryl ester transfer protein（CETP）阻害剤として知られている薬物のクラスは、HDL-Cレベルを増加させ、実際には心血管リスクを低下させる可能性について調

CETPは、hdl-Cからアポリポタンパク質B含有リポタンパク質、非常に低密度リポタンパク質、およびLDL-Cへのコレステリルエステルおよびトリグリセリドの移動を助ける糖タンパク質である。 ＣＥＴＰの阻害により、ＨＤＬ−Ｃレベルは増加し、ＬＤＬ−Ｃレベルは減少する可能性が高い。

CETP阻害剤の発見以来、その安全性と有効性を評価するための臨床研究が行われてきました。

Evacetrapib、torcetrapib、およびdalcetrapibは、かつて米国食品医薬品局（FDA）から心血管イベントのリスクがあり、HDL-Cが低い患者の承認を求めていたCETP阻害剤ですが、臨床研究で死亡リスクの増加、プラセボとの心血管イベントリスクの同等性、および/または臨床的に意味のある結果の欠如が示された後に開発が中止されました。

以前のCETP阻害剤が市場に出てこなかったにもかかわらず、メルクが開発したcetp阻害剤であるアナセトラピブの軌道は、当初より有望であった。 アナセトラピブに関する初期の研究では、プラセボと比較して、HDL-Cレベルの95％〜118％の有意な増加およびLDL-Cレベルの29％〜37％の有意な減少が示された。 さらに、anacetrapibは偽薬と比較されたとき悪影響の重要な相違無しで、全面的によく容認されました。 しかし、これらの初期の研究は、心筋梗塞（MI）、脳卒中、または心血管の原因による死亡などの患者指向の心血管イベントに対するアナセトラピブの影響を評価するようには設計されていませんでした。 アテローム性動脈硬化性血管疾患を有する30,000人以上の患者を登録したREVEAL試験は、anacetrapibが心血管転帰を改善する可能性を評価するために設計されました。 4.1年の中央値のフォローアップの時間に、研究者はかなりHDL-Cを高め、LDL-Cを減らすことに加えて、anacetrapibが9%最初の主要な冠状でき事のための危険を減らし、偽薬と比較された11%冠状死またはMIのための危険を減らしたことが分りました。 肯定的な結果にもかかわらず、メルクは最終的にアナセトラピブのためのFDAによる承認の追求を停止しました。 統計的に有意であるが、REVEAL試験で報告された心血管リスクの減少は、せいぜい控えめであり、REVEAL試験の研究者によって示唆されているように、HDL-Cの増加ではなくLDL-Cの減少によって説明される可能性が高い。二次的転帰の臨床的に有意な改善の欠如、潜在的な安全性の問題、および薬剤を市場に投入するコストもまた、規制当局の承認を求めないというメルクの決定に寄与している可能性がある。

道路の終わり？これはクラスとしてのCETP阻害剤の終わりを意味するのでしょうか？

たぶん

現在、二つのCETP阻害剤が調査中です。 以前の研究では肯定的な結果を欠いていたDalcetrapidは、SNP rs1967309のAA遺伝子型を有する患者の第3相試験において、心血管リスク低減のために現在調査されて このCETP阻害剤の以前の研究における患者のファーマコゲノムスクリーニングは、この遺伝子型と減少した心血管イベントとの間に正の関連を示した。 別のCETP阻害剤であるCKD-519は、韓国の製薬会社によって早期に開発されています。

CETP阻害剤に対するいくつかの希望は残っていますが、おそらくより大きな疑問は、HDL-Cレベルだけが薬物療法の標的であるべきかどうかです。

CETP阻害剤はHDL-Cレベルの非常に大きな増加をもたらしたが、これは臨床的に意味のある結果をもたらさなかった。

CETP阻害剤はHDL-Cレベルの非常に大 さらに、いくつかの研究は、非常に高いレベルのHDL-Cが死亡リスクの増加と関連していることを示唆している。 最後に、研究によると、男性ではHDL-Cレベルが>40mg/dL、女性では>50mg/dLが望ましいことが示されていますが、ほとんどの臨床診療ガイドラインは、特に患者に他の危険因子がない場合には、薬物療法で低HDL-Cレベルを特異的に標的化することを推奨しています。

まとめると、このすべては、HDL-cを標的とする薬物が脂質異常症および心血管疾患の管理に有用なツールとみなされる前に、残りのCETP阻害剤またはHDL-c

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