臨床薬理学

作用機序

動物研究は、l1VLPvaccinesの有効性は、ワクチン接種の結果として生成されたHPV-L1カプシドタンパク質に対して誘導されたIgG中和抗体の開発によって媒介される可能性があることを示唆している。

臨床研究

子宮頸部上皮内腫瘍（CIN）グレード2および3lesionsまたは子宮頸部腺癌in situ（AIS）は、それぞれ扁平上皮癌および子宮頸部の腺癌の即時およ それらの検出および除去は、癌を予防することが示されている。 従って、CIN2/3およびAIS（前癌性損害）は子宮頸癌の防止のための代理として役立ちます。 CERVARIXの有効性を評価するための臨床試験では、エンドポイントは、HPV-16、HPV-18、および他の発癌性HPVタイプと関連するCIN2/3およびAISの症例であった。 Hpv-16およびHPV-18による12ヶ月間持続する持続感染もエンドポイントであった。

cervarixの予防病理学的に確認されたCIN2/3またはAISに対する有効性は、2つの二重盲検、無作為化、対照臨床試験で評価され、合計19,778人の女性15-25歳を登録した。

研究1（HPV001）は、遺伝子型HPV DNA（HPV型）に陰性であった女性を登録した16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59,66, および68）子宮頸部サンプルでは、hpv-16およびHPV-18抗体に対して血清陰性であり、正常な細胞診を有していた。 これは、ワクチン接種時に現在のHPV感染を伴わず、HPV-16またはHPV-18への事前曝露を伴わない「ナイーブ」と推定される集団を表す。 被験者は、長期的な有効性、免疫原性、および安全性を評価するために、延長されたフォローアップ研究（Study1Extension）に登録された。 これらの被験者は最大6.4年間追跡されています。研究2（HPV008）では、hpv DNAの状態、血清状態、または細胞診にかかわらず、女性にワクチン接種を行った。 この研究は、HPVに対する未経験（現在の感染なしおよび事前曝露なし）または非未経験（現在の感染および/または事前曝露を伴う）の女性の人口を反映して ワクチン接種前に、子宮頸部サンプルは、発癌性HPV DNA（HPVタイプ16）のために評価されました, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, および６ ８）およびｈｐｖ−１ ６およびＨＰＶ−１ ８抗体の血清培地。

いずれの研究においても、spf10-Lipa25PCRを用いて発癌性HPV型の検査を行い、アーカイブされた生検試料中のHPV DNAを検出した。

HPVタイプ16および18に対する予防的有効性

研究2

この研究では、女性は無作為化され、ベースラインHPV DNA状態、血清状態、または細胞診のvaccinatedregardless ベースライン子宮頸部サンプル（HPV DNA陽性）atstudyエントリに存在するhpv-16またはHPV-18DNAを持つ女性は、現在、その特定のHPV型に感染していると考えられました。 ＰＣＲによってＨＰＶ ＤＮＡが検出されなかった場合、女性はＨＰＶ ＤＮＡ陰性であると考えられた。 さらに、子宮頸部サンプルは、細胞学的異常のために評価され、血清学的検査は、抗HPV-16および抗HPV-18血清抗体atbaselineのために行われました。 抗HPV血清抗体が存在する女性は、HPVへの優先的な曝露を有すると考えられ、血清陽性として特徴付けられた。 女性はhpv-16またはHPV-18の血清陽性であったが、その特定の血清型に対して陰性のDNAは、以前の自然感染をクリアしたと考えられた。 HPV-16およびHPV-18に対する抗体を持たない女性は、血清陰性として特徴付けられた。 予防接種の前に、73。被験者の6％は、HPV-16および/またはHPV-18に対するナイーブ（現在の感染なしおよびprior暴露なし）であった。

有効性エンドポイントには、precancerousおよび異形成病変（CINグレード1、グレード2、またはグレード3）、およびaisの組織学的評価が含まれていました。 ウイルス学的エンドポイント（PCRによって検出された子宮頸部サンプル中のHPV DNA）は、12ヶ月の持続感染（10ヶ月の最小間隔にわたって同じHPVタイプの少な

hpv-16および/またはHPV-18の有効性アナリシスのためのプロトコール（ATP）コホートには、有効性エンドポイント尺度が利用可能であり、hpv-16および/またはHPV-18DNA陰性および血清陰性であったすべての被験者が含まれていた6月に分析で考慮されたHPVタイプのHpv-16および/またはhpv-18DNA陰性であった。ATPコホートの症例カウントは、第三投与ofvaccine後1日目に開始されました。 このコホートには、正常または低悪性度の細胞診（決定されていない特異性または低悪性度の扁平上皮内病変の非定型扁平上皮細胞を含む細胞学的異常）を有する女性が含まれており、高悪性度の細胞診を有する女性は除外されていた。

各有効性分析のための総ワクチン接種コホート（TVC）は、ベースラインでのHPVDNAの状態、細胞診、および血清状態に関係なく、有効性エンドポイントの尺度が利用可能であったワクチンの少なくとも一つの用量を受けたすべての被験者を含んでいた。 このコホートには、現在のHPV感染および/または以前の曝露の有無にかかわらず、女性が含まれていた。 TVCの症例カウントは、最初の投与後1日目に開始された。tvcナイーブは、正常細胞学を有し、14発癌性HPVタイプおよびhpv-16およびhpv-18ベースラインで血清陰性であったTVCのサブセットである。

tvcナイーブは、tvcのサブセ

事前定義された最終分析は、イベントトリガされた、すなわち、少なくとも36CIN2/3またはAISケースHPV-16またはHPV-18に関連付けられているATPコホートで発生 最初の線量のwasapproximately39か月の後の平均フォローアップは月48訪問を完了したおよそ3,300人の女性を含んでいました。

事前に定義された研究終了分析は、4年間のフォローアップ期間の終わり（すなわち、すべての被験者が48回の訪問を完了した後）に行われ、TVCからのすべ 最初の投与後の平均フォローアップは約44ヶ月であり、15,600人の女性が48回の訪問を完了した。CERVARIXは、HPV-16またはHPV-18に関連するprecancerous病変またはAISの予防に有効であった（表5）。

表5:HPV-16またはHPV-18に関連するCERVARIXの有効性15歳から25歳の女性におけるhpv-16またはHpv-18に関連する病理学的病変に対する有効性(プロトコルコホルタに従った)(研究2)

ワクチン接種前に一つのワクチンHpv型(16または18)に既に感染していた被験者は、前癌性病変またはAISおよび他のワクチンHPV型によって引き起こされる感染から保護された。

自然感染後の免疫応答は、将来の感染に対する保護を確実に与えるものではありません。 CERVARIXの3用量を受け、ベースラインで血清陽性であり、HPV-16またはHPV-18でベースラインおよび月6でDNAnegativeだった被験者のうち、CERVARIXは最終的な分析で12ヶ月の持続性感染 しかし、CIN2/3またはAISの症例数は、この集団における病理組織学的エンドポイントに対する有効性を決定するために、これらの分析でtoofewでした。

試験1および試験1拡張

第二の二重盲検、無作為化、対照試験（試験1）では、HPV-16またはHPV-18incidentおよび持続性感染症の予防におけるCERVARIXの有効性を、水酸化アルミニウムcontrolin1,113女性15-25歳と比較した。 集団は、現在の発癌性Ｈ ＰＶ感染またはワクチン接種時のＨＰＶ−１ ６およびＨＰＶ−１ ８への以前の曝露に未経験であった（全コホート）。 776の被験者の合計は、CERVARIXの長期有効性、免疫原性、および安全性を評価するために、拡張されたフォローアップ研究（研究1の拡張）に登録されました。 これらの被験者は、最大6.4年間フォローされています。

試験1および試験1の延長では、最大6.4年オフローアップ（平均5.9年）で、15歳から25歳のナイーブ女性では、CIN2/3またはHPV-16またはHPV-18に関連するAISに対する有効性は100％であった（98.67％CI：28.4、100）。 HPV-16またはHPV-18による12ヶ月の持続感染に対する有効性は100％であった（98.67％CI：74.4、100）。 この最終分析結果に反映された信頼区間は、以前に実施された分析の統計的調整から得られたものです。

hpvタイプ16および18に対する有効性、現在の感染またはHPV-16またはHPV-18への事前暴露にかかわらず

研究2

研究には、ベースラインでhpv DNA状態（現在の感染）およびワクチンタイプHPV-16またはhpv-18に対するセロスタートス（事前暴露）にかかわらず、女性が含まれていた。 有効性の分析は最初のワクチン接種および線量の後で得られる伝染からのそれらでhpv infectionspresentを含むベースラインDNAの状態およびserostatusのwomenregardless間で起こる損害を、含1.In この集団は、ナイーブ（現在の感染および事前曝露なし）および非ナイーブ女性を含むが、ＣＥＲＶＡＲＩＸは、ＨＰＶ−１ ６またはＨＰＶ−１ ８に関連する前癌性病変またはＡＩの予防に有効であ

しかしながら、セロスタットベースラインに関係なく、HPV DNA陽性の女性の間では、HPV-16またはHPV-18に関連する前癌性病変またはAISに対する有効性の明

表6: Efficacy of CERVARIX against DiseaseAssociated with HPV-16 or HPV-18 in Females 15 through 25 Years of Age,Regardless of Current or Prior Exposure to Vaccine HPV Types (Study 2)

	Final Analysis					End-of-Study Analysis
	CERVARIX		Controla		% Efficacy (96.1% CI)b	CERVARIX		Controla		% Efficacy (95% CI)
	N	n	N	n		N	n	N	n
CIN1/2/3 or AIS
Prophylactic Efficacyc	5,449	3	5,436	85	96.5 (89.0, 99.4)	5,466	5	5,452	141	96.5 (91.6, 98.9)
HPV-16 or 18 DNA Positive at Baselined	641	90	592	92		642	99	593	101
Regardless of Baseline Statuse	8,667	107	8,682	240	55.5f (43.2, 65.3)	8,694	121	8,708	324	62.9f (54.1, 70.1)
CIN2/3 or AIS
Prophylactic Efficacyc	5,449	1	5,436	63	98.4 (90.4, 100)	5,466	1	5,452	97	99.0 (94.2, 100)
HPV-16 or 18 DNA Positive at Baselined	641	74	592	73		642	80	593	82
Regardless of Baseline Statuse	8,667	82	8,682	174	52.8f (37.5, 64.7)	8,694	90	8,708	228	60.7f (49.6, 69.5)
CIN3 or AIS
Prophylactic Efficacyc	5,449	0	5,436	13	100 (64.7, 100)	5,466	0	5,452	27	100 (85.5, 100)
HPV-16 or 18 DNA Positive at Baselined	641	41	592	38		642	48	593	47
Regardless of Baseline Statuse	8,667	43	8,682	65	33.6f (-1.1, 56.9)	8,694	51	8,708	94	45.7f (22.9, 62.2)
CI = Confidence Interval; n = Number of histopathologicalcases associated with HPV-16 and/or HPV-18. 表には、非ワクチンHPV型による疾患は含まれていません。 A型肝炎ワクチン対照群。 b最終分析に反映された96.1％の信頼区間以前に実施されたinterimanalysisの統計的調整からの結果。 c tvcナイーブ：正常な細胞診を持っていたすべてのワクチン接種された被験者（ワクチンの少なくとも一用量で受けた人）を含み、14oncogenic HPV型のためのhpv DNA陰性、およびhpv-16およびhpv-18のための血清陰性であったベースライン（N）。ケースカウントは、最初の投与後1日目に開始されました。 dTVCサブセット: ベースライン（N）でserostatusのHPV-16またはHPV-18irrespectiveのHPV DNA陽性であったすべてのワクチン接種された被験者（少なくとも一用量のワクチンを受けた人）を含む。 ケースカウントは、最初の投与後1日目に開始されました。 e TVC:hpv DNAの状態およびベースライン(N)のserostatusに関係なく、すべてのワクチン接種された被験者(少なくともワクチンのonedoseを受けた人)が含まれています。ケースカウントは、最初の投与後1日目に開始されました。 fObservedワクチンの有効性には、予防的有効性ofCERVARIXおよび最初のワクチン接種時に存在する感染の経過に対するCERVARIXの影響が含まれる。

ワクチンまたは非ワクチンHPV型の現在または以前の感染にかかわらず、Hpv型に関係なく、子宮頸部疾患に対する有効性

スタディ2

HPV関連の子宮頸部疾患の全体的な負担に対するCERVARIXの影響は、hpv関連の子宮頸部疾患に対する予防的有効性の組み合わせから生じる。および疾患の寄与は、hpv-16、hpv-18、および非ワクチンhpv型である。発癌性HPVにナイーブな集団（TVCナイーブ）では、CERVARIXは病変のHPV DNA型に関係なく、CIN1/2/3またはAIS、CIN2/3またはAIS、およびCin3またはAISの全体的な発生率を減 ナイーブおよび非ナイーブ（ＴＶＣ）の女性の集団において、ｃｉｎ１／２／３またはＡＩＳ、ＣＩＮ２／３またはＡＩＳ、およびＣＩＮ３またはＡＩＳに対するワクチン有効性が、病変中のＨＰＶ ＤＮＡ型を有

表7: Cin orAISの予防におけるCERVARIXの有効性15歳から25歳までの女性におけるHpvタイプに関係なく、ワクチンまたは非ワクチンタイプ（研究2）

研究終了分析は、特定の非ワク これらの分析のためのATPcohortはcervarixの3つの線量をwhoreceived serostatusに関係なくすべての主題を含み、特定のHPVのタイプatbaselineおよび月6のためにDNA陰性だった。 これらの分析は、ＴＶＣ未経験の集団においても実施した。

免疫原性

保護効果を付与する最小抗HPV力価は決定されていない。

免疫原性

保護効果を付与する最小抗HPV力価は決定されていない。ＨＰＶ−１ ６およびＨＰＶ−１ ８に対する抗体応答を、型特異的結合ＥＬＩＳＡ（Ｇｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅによって開発された）およびアプセウドビリオンに基づく中和アッセイ（ＰＢＮＡ）を用いて測定した。＜／ｐ＞＜ｐ＞ＨＰＶ−１ ６ ＨＰＶ−１ ６およびＨＰＶ−１ ８について試験された被験体のサブセットにおいて、ＥＬＩＳＡは、ＰＢＮＡと相関することが示されている。 これらの試金のためのThescalesは各HPVのタイプおよび各試金に独特です、従って、hpvのタイプまたは試金間のcomparisonbetweenは適切ではないです。

免疫応答の持続時間

CERVARIXによる免疫化の完全なスケジュールに続く免疫の持続時間は確立されていない。 研究1および研究1拡張では、HPV-16およびHPV-18に対する免疫応答は、15〜25歳の女性において、投与後76ヶ月まで1で評価された。Hpv-16およびHPV-18の両方のワクチン誘導幾何平均力価（Gmt）は、7月にピークに達し、その後、18月から76月まで持続した高原に達した。 すべての時点で、>被験者の98％が両方の血清陽性であったhpv-16（≥8EL。U./mL、検出の限界）およびHPV-18（≥7EL。Ｕ．／ｍｌ、検出限界）をＥＬＩＳＡにより測定した。試験２では、ｅｌｉｓａおよびＰＢＮＡについて、血清陽性酪酸塩およびＧｍｔｓにより免疫原性を測定した（表８）。

試験２では、ｅｌｉｓａおよびＰＢＮＡについて、免疫原性を血清陽性酪酸塩およびＧｍｔｓにより測定した（ 免疫原性のためのATPコホートは、免疫原性エンドポイント測定に関するデータが利用可能であったすべての評価可能な被験者を包含した。 これらには、少なくとも一つのワクチンタイプに対する抗体についてassayresultsが利用可能であった被験者が含まれていた。試験中にHPV-16またはHPV-18感染のいずれかを獲得した被験者は除外された。

表8: 抗HPV幾何平均力価（GMTs）の持続性とHpv-16およびHpv-18の血清陽性率InitiallySeronegative女性15から25歳（免疫原性のためのプロトコルコホートに従って）（研究2）

女性から思春期の少女への有効性のブリッジ

CERVARIXの免疫原性は、3臨床研究で評価された1,275人の女の子9から14歳の女の子を含む1,275人の女の子9を含む1,275人の女の子9から14人の女の子を含む1,275人の女の子9から14人の女の子を含む1,275人の女の子9から14人の女の子を含む1,275人の女の子9から14人の女の子を含む1,275人の女の子9から14人の女の子を含む1,275人の女の子9から14人の女の子を含む1,275人の女の子Cervarixの少なくとも一つの投与量を受けた年齢。

研究3（HPV013）は、1,035人の被験者がCERVARIXを受け、1,032人の被験者がA型肝炎ワクチン360ELを受けた二重盲検、無作為化、対照研究であった。U.免疫原性について評価した被験者のサブセットを有する対照ワクチンとして。 CERVARIXを受け取ったグループのすべての最初に血清陰性被験者は、ワクチン接種後に血清陽性であった、すなわち、bothHPV-16に対するアッセイの検出限界よりも高い抗体のレベルを有していた（≥8EL。Ｕ．／ｍｌ）およびＨＰＶ−１ ８（≧７ＥＬ．U./mL）抗原。 最初に血清陰性対象における抗ＨＰＶ−１ ６および抗ＨＰＶ−１ ８抗体のＧｍｔｓを表９に示す。

表9:7月および18月における幾何学的平均力価(GMTs)最初に血清陰性女性10から14歳(免疫原性のためのプロトコールコホートによると)(研究3)

研究4(HPV012)では、10から14歳の女の子に登録されたCERVARIXadministeredの免疫原性は、15から25歳のinfemalesと比較された。 用量３の１ヶ月後に測定された１ ０〜１ ４歳の女児における免疫応答は、ＨＰＶ−１ ６およびＨＰＶ−１ ８抗原の両方について、１ ５〜２ ５歳の女児に見られるものよりも非劣っていた（表１ ０）。

表10: 幾何学的平均力価（GMTs）と最初に血清陰性の女性の月7における血清陽性率10through14歳の女性と比較して15through25歳の女性（ImmunogenicityaのためのProtocolCohortに従って）（研究4）

研究5では、ポストホック分析は、9through14歳の女性（n=68）に投与されたCERVARIXの免疫原性を15through25歳の女性（N=114）。 Theseinially血清陰性被験者では、9歳から14歳の女の子の免疫応答は、15歳から25歳のHPV-16およびHPV-18抗原の両方について観察された女性に比べて非劣っていた。 7月の抗HPV-16および抗HPV-18抗体のGmtは22,261.3ELであった。U./mLおよび7,398.8EL。U./mL,それぞれ,女の子で9から14歳と10,322.0エル.U./mLおよび4,261.5EL。U./mL、それぞれ、15歳から25歳の女性で。

これらの免疫原性データに基づいて、cervarixの有効性は、9歳から14歳の少女で推定される。