PCA for THE NAPLS-2data

NAPLS-2サンプルのすべての被験者（合計302人、19人のコンバータ、163人の非コンバータ、120人のコントロールを含む）は、napls-2サンプルのすべての被験者（合計302人、19人のコンバータ、163人の非コンバータ、120人のコントロールを含む）において、fmriパラダイムのバッテリーを完了した。採用のポイント: 目開いた休息状態の範例、口頭作業記憶の仕事、エピソード記憶符号化の仕事、エピソード記憶検索の仕事、および感情的な表面一致の仕事。 我々は、それによって302×5全脳接続行列の合計を生成し、各パラダイムの間に各個人のための機能的な脳ネットワークを構築するために270regions23、24、25と拡 パラダイム16,17とは独立した共通の脳機能アーキテクチャの存在を確認するために、まず構築された接続行列についてPCA解析を行い、個々のすべてのパラダイム間の分散の大部分を説明できる共有接続パターンを抽出することを目指した（図。 1). 我々は、すべての三つの研究グループのために、最初の主成分（PC）スコアは、すべての五つのパラダイムにわたって接続行列の総分散の-70％を説明することが グループ間で説明された分散の割合に有意差はなかった（p=0.16、一元配置分散分析）。 さらに，各パラダイムを別々に調べると，休息状態，ワーキングメモリ，エピソードメモリ符号化，および感情的な顔マッチングパラダイムは最初のＰｃで同様の因子負荷を示したが，エピソードメモリ検索パラダイムはわずかに低い負荷を示し，他のパラダイムと比較して最初のＰｃに対するメモリ検索パラダイムの寄与が比較的小さいことを示唆した。 しかし、各パラダイムの因子負荷に有意なグループ差は見られず（p>0.44、一方向ANOVA、補足図1B）、三つのグループすべてが最初のPCにパラダイム

NAPLS-2データの最初のPcのNBS

最初のPC行列ができることを確認した後パラダイム間の分散の大部分を説明し、したがって、個々のための”状態に依存しない”形質行列として機能することができ、我々は次に、グループ間のこれらのpc 重要なことは、相関ベースの方法を使用して伝統的に定義されている”機能的接続性”の直接的な尺度ではありませんが、PC行列の値は、特定の個人のすべ ここでは、これらの値を、より典型的な文脈での「機能的接続性」と区別するために、「クロスパラダイム接続性」の尺度と呼びました。 ここでは、NBSは、以前の研究で使用された確立された手順に従って、この質問を調べるために採用されました11、24、26。 特に、神経信号からの分散に加えて、PCA分析から導出された最初のPC行列はまた、これらの変数に関連する変動も一貫してパラダイム間で存在してい これらの交絡影響を緩和するために、我々は、年齢、性別、IQ、部位、すべてのパラダイムにわたる平均フレーム単位の変位（FD）、およびnbs分析における迷惑リグレッサー これらの変数を制御した後、我々は小脳、視床、および大脳皮質（PFWE=0.005 10,000順列から、図）の複数の脳領域をカバーする84ノードのペアを結ぶ62ノードの合計を含む接続されたネットワーク上の非常に重要なグループ効果を観察した。 2a）。 特に、同定されたネットワーク内の領域は、以前に定義された23：皮質下-小脳（例えば、視床、被殻、小脳）、感覚運動（例えば、前および後心回、補助運動領域）、視覚（例えば、 前頭回、前頭回、前頭回、中頭回、中頭回、中頭回、中頭回、中頭回、中頭回、中頭回、中頭回、中頭回、中頭回、中頭回、中頭回、中頭回、中頭回、中頭回、中頭回、中頭回、中頭回、中頭回、中頭回、中頭回、中頭回、中頭回、中頭回、中頭回、中頭回、中頭回、中頭回、中頭回、中頭回、中頭回、中頭回、中頭回、中頭回、中頭回、中頭回、中頭回、中頭回、中頭回、中頭回、中頭回、中頭回、中頭回、中頭回、中頭回、中頭回、中頭回、中頭回、中頭回、中頭回、中頭回、中頭回、中頭回、中頭回、中頭回、中頭回。 これらの領域間のクロスパラダイム接続性を表すPCスコアは、対照と比較してCHRの被験者で有意に高く、非コンバータよりも後に精神病に変換された人で有意に顕著であった効果(fig. 2b)、精神病の発症に先行するパラダイム独立した接続性の変化を示唆している。

NBSの調査結果をよりよく解釈するために、我々はさらに二つの質問を調査しました。 まず、PC行列の値の符号が再スケーリングされており、元の相関行列の値と同じではない可能性があるため、コンバータで観測されたより高いクロスパラダイム接続性が実際にハイパー接続性を反映しているかどうかは不明であった。 第二に、検出された効果が特定のパラダイムによって駆動されたかどうかは不明であった。 これらの質問に答えるために、識別されたネットワーク全体を、各パラダイムの元の接続行列から抽出し、このネットワーク内のすべてのエッジにわたって平均化しました。 我々は、このネットワークの平均機能的接続性に関する五つのパラダイムすべてに対して有意なグループ効果を見出した（PFWE<0.04、一方向ANCOVA、図。 2c）。 同様に，コンバータは最も高い接続性を示し，次いで非コンバータが続き，対照被験者は最も低い接続性を示した。 さらに、3つのグループすべての機能的接続性測定値は陽性であった。 これらの知見は、特定のパラダイムによって駆動されるのではなく、研究で使用されるすべてのパラダイムに存在するコンバータにおける小脳–視床–皮質の過接続性を示唆している。

精神病重症度との関連付け

識別されたネットワークの変化と精神病症状の重症度との間の潜在的な関連付けを調べるために、我々は平均ネットワー 特に、陽性および無秩序の症状は、陰性および一般的な症状よりも精神病に診断的により特異的である。 我々は、CHRで被験者における解体症状とネットワーク尺度の有意な関連を観察した（R=0.17、P=0.02、図。 2d）が、健康なコントロールではない（P=0.41）。 ネットワークメジャーと陽性症状との間の相関は、いずれのグループでも有意に達しなかった（P>0.12）。 これらの所見は，観察された過接続性が前駆症状を有する個体における奇妙な思考および行動に関連していることを示唆している。

精神病の変換速度との関連

我々は、精神病の発症前に観察されたネットワークの変化がCHRコンバータの変換までの時間を予測するかどうかを調 そのために、平均ネットワーククロパラダイム接続とベースラインスキャン後の変換までの月数との間にSpearmanランク-オーダー相関が行われました。 これら二つの変数の間に有意な相関が観察された（R=-0.48、P=0.04、図。 2e）、小脳–タラモ–皮質ネットワークにおける高い接続性が短い変換時間を予測することを示唆している。

構造的尺度との関連

小脳–視床–皮質回路における観察された接続性の変化は、異なるパラダイムにわたって堅牢であるため、これらの変化がこの回路内の同定されたノードの構造的差異に関連しているかどうかという疑問が自然に生じ、その場合、接続性指標は精神病のリスクを索引付けする際の解剖学的尺度と重複している可能性がある。 この質問に対処するために、我々は被験者の処理されたT1重み付けイメージングデータから同定されたすべての皮質、皮質下、および小脳領域の灰白質 我々の分析は、複数の補正（PFWE>1）後の機能的接続性尺度と構造灰白質体積との間に有意な関連性を明らかにしなかった。 唯一の傾向レベルの効果は、両側の視床で示された（R=-0.12、Puncorrected=0。04)、観察された小脳–タラモ–皮質のhyperconnectivityは、精神病に関連する解剖学的変化によって完全に説明されていない精神病のリスクに関するユニークな情報を伝達し、および/または最も顕著な構造変化が現れる前の時点で発生する可能性があることを示唆している。

一致したサブサンプルにおける結果の検証

検出されたネットワークの変化が、有意なグループの違いもあった人口統計学的および/または臨床変数によって説明されていないことを確認するために(補足表1)、我々は、napls-2コホートの被験者の小さなサブサンプルを用いて補足分析を行った。 サブサンプルには、上記で報告されたより大きなサンプルから抽出された合計11個のコンバータ、40個の非コンバータ、および40個のヘルシーコ ここでは、より大きなサンプルと同じように、同定されたネットワークのクロスパラダイム接続性に有意なグループの違いが観察された（P<0.001、一方向ANCOVA、補足図3A）。 ここでも、最高の値はコンバータで示され、続いて非コンバータとコントロールが示されました。 これらのデータは、コンバータで検出されたhyperconnectivityパターンが人口統計と薬物療法のグループの違いによって駆動されないことをさらに検証します。

24ヶ月の臨床フォローアップを持つ被験者間の比較

NAPLS-2サンプルの臨床フォローアップ時間は個人間で変化し、フォローアップの比較的短い期間を持つものは、実際に変換して終了した人を含む可能性が高かったので、我々は補足分析（19コンバータと103非コンバータ）で少なくとも24ヶ月間フォローアップされていたCHRコンバータとCHR非コンバータ間の同定されたネットワークの平均クロスパラダイム接続を比較した。 サンプル全体の結果と同様に、この補足分析は、コンバータと非コンバータの間に有意なグループ差を示した（P=0.004、一方向ANCOVA）。 さらに、より大きな効果サイズ（コーエンのd=0.76）は、サンプル全体（コーエンのd=0.68）のそれと比較して、このサブサンプルで観察されたNAPLS-2サンプルで観測された過接続性が実際に過小評価される可能性があることを示唆している。

観測されたネットワークの特異性

同定されたネットワークには合計84のエッジが含まれていたため、このネットワークの比較的大きなサイズは、そのような変化がエッジ特異的であるか、または脳全体にわたってむしろ一般的であるかどうかという疑問を提起する。 ここでは、同定されたネットワークの特異性を調べるために追加の順列検定を行った。 具体的には、各順列の間に、PC行列から84個のエッジをランダムに選択し、これらの選択されたエッジの平均に関するグループ差を比較しました。 手順全体を10,000回反復した。 本発明者らは、10,000の順列から導出されたP値のいずれも、Bonferroni補正後に統計的有意性に達しないことを見出した（補足図。 4). 全く対照的に、観測されたネットワークは、10,000の順列のためのBonferroni補正後でさえも非常に重要であった。 この補足的な分析は、精神病予測における同定されたネットワークの特異性を支持し、それがグローバルレベルでの効果によって駆動されないことを

休止状態データのNBS解析

観測されたネットワークのハイパー接続性が単に休止状態の異常を反映しているかどうかを評価するために（PCA解析 この分析は、観察されたネットワークの変化は、複数のパラダイム間ではなく、休息中に崩壊した場合にのみ検出可能であることを示唆し、結果グループ間に有意差を明らかにしませんでした。

頭の動きパラメータとの関連付け

さらに検出されたネットワーク異常は、グループ間の頭の動きの違いによって駆動されなかったことを確実にするために、我々はSpearmanのランク順相関を使用してNAPLS-2サンプル内のすべての個人にわたって観測されたネットワークメトリックとフレーム単位の変位値との間の潜在的な関連付けをテストするための追加の分析を行った。 この分析は、二つの変数の間に有意な相関を明らかにしなかった（R=0.08、P=0。これは、検出されたネットワーク異常がグループ間の頭の動きの違いによって駆動される可能性が低いという議論を支持するものである。

CNPデータにおけるネットワーク接続性の存在

検出されたネットワーク接続性が精神病の”形質”異常であることを確認するために、我々はさらに、三つの臨床集団（SZ、BD、およびADHD）と健康なコントロール（補足表3）から取得したマルチパラダイムfMRIデータと独立したサンプルにおけるこのような変化の存在を調べた。 ＣＮＰサンプル中の被験者は，コホートによって採用された七つのパラダイムの一部または全部を完了した：目開いた休息状態パラダイム，”バルーンアナログ”リスクテイクタスク，空間作業記憶タスク，エピソード記憶エンコーディングタスク，エピソード記憶検索タスク，”ゴーノゴー”停止信号タスク，および”色-形状”タスク切り替えタスク。 上記と同じ手順に従って、すべてのパラダイムにわたる相関行列の最初のPCスコアを計算し、個々の同じネットワークから値を抽出しました（補足図2）。 予想されるように、本発明者らは、年齢、性別、IQ、平均FD、および抗精神病薬の投与量を制御した後、ネットワークのクロスパラダイム接続に有意な群効果を観察した(p=0.025、one-way ANCOVA、図5)。 3a）。 具体的には、この効果は、SZ群とHC群の差（PBonferroni=0.024、事後t検定）によって駆動されたが、他の群の差（PBonferroni>0.26、事後t検定）によって駆動さ さらに、集団における精神病症状の有病率の増加に伴って、特定されたネットワークにおける過接続性の程度の勾配上昇がある傾向があった（SZ>BD>ADHD>HC）。 これらの知見は、患者、特にSZを有する患者における精神病特異的な機能的神経シグネチャを示唆している。

さらに、NAPLS-2サンプルで識別されるように、ネットワークのハイパー接続性と解体症状との間の関連性を確szと一緒に。 NAPLS-2サンプルの所見と一致して、結果は、ネットワーク尺度と思考障害サブスケールスコアとの間に有意な相関を明らかにした（R=0.30、P=0.035、図10）。 3b）。 他のサブスケールとの相関は統計的有意性に達しなかった（P>0.30）、観察されたネットワークの変化は、患者の混乱した思考とスピーチに特

NAPLS-2サンプルで使用された手順と同様に、我々はまた、SZ患者27人、BD患者27人、ADHD患者27人、および27人のHCsを含むCNPコホートの人口統計学的に一致したサブサ 同じグループ効果が再び同定され（P=0.016、一方向ANCOVA、補足図3B）、これは再びSZグループとHCグループ（PBonferroni=0.043、事後tテスト）が、他のグループ（PBonferroni>0.06、事後tテスト）。 これらの知見は、より大きなサンプルで検出された接続性の違いは、グループ間の比類のない人口統計の結果である可能性は低いことを示唆している。 これらの結果によって奨励され、我々はさらに、全体的なCNPサンプル中のコントロールからSZ患者を区別するためにNAPLS-2データで発見されたhyperconnectivityパターンを使用しての能力をテストするために受信機動作特性（ROC）曲線解析を行いました。 我々の分析は、0.64の曲線下面積（AUC）を明らかにした（P=0.003 10,000順列から、図。 精神病の予測および特性評価のために潜在的に使用することができる形質の高接続性変化をさらに支持する。