Cells,Scaffolds,And Biofactors:From Functional to Translational Tissue Engineering

再生医療は、細胞や生体材料の足場を「予備部品」の組織に工学的に適用することで、再建手術や臓器移植の未来を形作ることを約束します。 今日まで、in vivoでの組織欠陥へのその後の移植のためのin vitroでの成長機能工学組織の使用は、いくつかの初期の臨床的成功にもかかわらず、実験的な このアプローチでは、細胞と生理活性分子の組み合わせは、三次元生体材料足場上にシードされています

細胞は、胚性幹細胞、出生後および成体幹/前駆細胞、ま 操作された組織再生における一般的なアプローチは、組織生検または吸引物から細胞を単離し、それらを操作し、それらを宿主に再導入することであ 骨の再生のために、多数の細胞の源は新しい骨髄の吸引物を含んで、調査されました ; 骨髄間葉系幹/前駆細胞、骨芽細胞、およびrhBMP、臍帯血細胞、脂肪由来幹/前駆細胞、または胚性幹細胞などの骨形成因子を発現するように遺伝的に改変された細胞を精製し、培養拡大した骨髄間葉系幹/前駆細胞、骨芽細胞、および細胞。 骨組織工学におけるこれらの細胞源の知覚される利点および欠点は、最近レビューされている。

細胞移植の重要な課題の一つは、規制当局が承認した製品への実験戦略の開発に関連するコストと複雑さです。 手術中の細胞処理は、規制当局の承認を受けていないが、一度に一人の患者のためのポイント-オブ-ケア-サービスとしてのみ機能することができる。 細胞がオフサイトで操作されると、規制当局の承認が自動的に必要になります。 細胞移植は、非自家細胞の潜在的な免疫拒絶、病原体の伝達、潜在的な腫瘍形成、包装、保管および出荷、貯蔵寿命および医師の不本意および臨床採用における保険に関連する費用を含む、臨床翻訳に向けた多くの障壁に遭遇している。 宿主における細胞の生存は、細胞源にかかわらず、不安定な問題でもあり、移植された細胞がそれ自体再生的であるか、または単に炎症を調節する能力において、因子およびシグナルのpleiotropic源として作用するかどうかについて議論がある。 これらの障壁は、近い将来に臨床治療として人工骨を実施するための課題であり続けます。 別のパラダイムは、骨再生に関与するために内因性幹細胞を活性化することである。 ポイントのケースは、損傷によって活性化され、骨折修復に不可欠な役割を果たす骨膜前駆細胞である。 欠損部位への内因性幹細胞の単純な動員およびホーミングが再生に十分であり、外因性細胞移植よりも利点を有するかどうかは証明されていない。

骨欠損の必要な三次元（3D）形態への細胞のアセンブリは、細胞を送達し、保持し、潜在的に刺激し、組織再生の誘導を導く足場生体材料を必要とする。 形態（3D形およびサイズ）の糧に加えて生体材料の足場の最低条件は固定（ホストの骨および最小化のマイクロ動きへの付属品の保証）、機能（一時的なか永久的な機械負荷軸受けの確立）、および形成（多くの輸送、revascularization、osteoinductionおよびosteoconductionのための適切な気孔率の提供）を含んでいる。 免疫原性および毒性の欠如を含む生体材料足場においても、追加の生体適合性特性が満たされなければならない。 さらに、足場は、細胞結合と細胞の応答の対話的な変調に親和性を引き出すために表面機能化することによって強化することができ、様々な生物活性分子のローカライズされた、制御された配信のために設計することができます。足場は、天然組織および生物学的ポリマーおよび/または合成ポリマーから誘導することができ、従来の様々な技術（でレビュー）を用いて作製することができる。

これらの技術の中で、固体自由形式の製作(SFF)は骨の欠陥の医学のイメージ導かれた3D模倣に基づいて足場の形態および内部建築の絶妙な制御を可能 最近、3Dバイオプリントは、もともとラピッドプロトタイピング用途のために開発された低温、高解像度、マルチインジェクタ3dプリントシステムの商業的利用可能性によって可能になってきました。 この技術は患者特定の足場のCT導かれた3D印刷のためのbiocompatibleおよびosteoinductiveリン酸カルシウムの粉およびbiocompatibleつなぎシステムとの骨のティッシュ工学のた 着色された3Dプリンタのマルチインジェクタ機能は、潜在的に放出速度論の時空間制御を必要とする可能性のあるシナリオで魅力的なことがで しかし、骨組織工学のための足場の最近のレビューは、設計、製造、および足場を機能化する技術的な課題、規制当局の承認の障壁、ニッチ市場を特定し、長い 投資し、これらの製品を商業的に実行可能にします。

生体因子および分子の送達は、欠陥環境における細胞シグナル伝達を変化させることができ、再生の結果に影響を与えることが示されている。

組織工学における一般的なパラダイムは、発達因子の再活性化とシグナル伝達が失われた成人組織の真の再生に必要である可能性があることを示 しかし、複雑な発達シグナル伝達勾配とカスケードがする必要があるか、出生後の組織修復に忠実に複製することができるかどうかは不明である。 それにもかかわらず、筋骨格系の発生生物学、より具体的には胚における軟骨内および膜内骨形成の理解は、個々に適用すると骨再生を高めることがで この後者の、より単純なアプローチは、治療的翻訳のために好ましい。

ポイントのケースは、マーシャルUristによって発見され、そのosteoinductive特性のために宣伝された骨形態形成タンパク質（BMP）の発見されています。 個々のＢｍｐが選択的に四肢骨格からノックアウトされたトランスジェニックマウスを用いた基礎科学研究は、骨の生来の再生能力の重要な要因とし 吸収性コラーゲンスポンジ（ACS）キャリア上の組換えヒトBMP-2の組み合わせは、前臨床および臨床調査で最も研究されたシステムの一つであり、最も重要な治療整形外科の発見の一つを表しています。 レベル1の臨床試験データをサポートするrhBMP-2/ACS(INFUSE®Bone Graft)は、この執筆時点で、脊髄融合、髄間（IM）爪固定を伴うオープン脛骨骨折、口腔および顎顔面増強（洞増強、抜 但し、注入の骨の接木の効力はBMP-2のsupraphysiological集中を要求し、多数の不利なでき事はFDAでファイルされ、公認の徴候および以外ラベルの使用の文献で報告され したがって、好ましくは許容および無症状の副作用と、重要な骨欠損の再生のためのBMP-2（およびおそらく他の骨形成および血管形成因子）の有効用量の同定は、組織再生コミュニティのための共通の課題のままである。

刺激的な見通しは、前臨床モデルにおける重要な骨幹欠損の骨折修復および組織工学における副甲状腺ホルモン（PTH）などの全身ホルモンの治療価 この全身送達アプローチは、局所送達に関連する課題を克服する可能性があるが、臨床的に検証されることが残っている。

合計すると、従来の組織工学トライアド（細胞、足場、およびバイオファクター）の個々のコンポーネントのそれぞれは、課題のユニークなセットをもたらします。

これらの複合コンストラクトの機能的組織代替物への最適化は、典型的には、細胞および組織培養モデルを使用して実験室ex vivoで経験的に実施され、前臨床動物モデルを使用してin vivoで実施される。 しかし、このアプローチは、ベンチからベッドサイドへの翻訳に困難な障壁に直面しています。 三成分医療製品は、少なくとも3niの可能な独立変数の組み合わせ（niは三成分製品のi番目の成分に関連する可能な変数の数）を有するため、包括的な調査で実験行列をテストすることは不可能である。 これは小さい動物およびpreclinicalモデルで報告された刺激的な開発および進歩の技術にもかかわらず増加発見だけに分野の進歩を、限られてしまった。 多成分骨再生製品の規制要件は、臨床翻訳を妨げ、遅くし続けています。 それにもかかわらず、組織工学パラダイムによって導かれた革新的な”ポイント*オブ*ケア”再生アプローチは、顕著な初期の成功と臨床文献で報告されて