CCR5受容体アンタゴニスト

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前述のように、CCR5受容体はGタンパク質共役受容体(GPCR)です。 HIV感染におけるCCR5の役割が発見される前に、多くの製薬会社はすでにGpcrを標的とする化合物のかなりのコレクションを構築していました。これらの化合物のいくつかは、CCR5アンタゴニストの医薬化学の出発点であることが証明されるが、CCR5の選択性および効力を改善し、薬物動態学的特性を改善するために最適化を必要とするであろう。重要な問題は、hERGイオンチャネルのための利用可能なスクリーニングヒットの親和性であった;hERGの阻害は、致命的な心室性不整脈を発症するリスクを増加させることができ、QT間隔の延長につながります。多くのCCR5拮抗薬は製薬会社によって調査されましたが、それらの少数は実際に人間の効力の調査に達しました; 例えば、AstraZeneca、Novartis、Merck、およびTakedaは、GPRC標的化合物コレクションを使用して強力なCCR5アンタゴニストを開発しましたが、いずれも臨床試験に達していません。 3つの製薬会社は承認される小さい分子CCR5反対者を持っている最初にであるために競争にあった:混合物のaplavirocとのGlaxoSmithKline(GSK)、vicrivirocとのSchering-Plough、およびmaravirocとのファイザー。混合物すべては人間の臨床試験に達しました;maravirocだけ米国の食品医薬品局(FDA)によって承認されました。 CytoDynのCCR5アンタゴニストleronlimab（PRO140）は、2019年9月/10月にBLAを完全に提出した後、2020年の第1四半期に承認される可能性があります。次のセクションでは、これらの三つの化合物の開発について説明します。

Leronlimab(PRO140)Edit

Leronlimab(旧:PRO140)は、ヒト免疫系のTリンパ球および多くの種類の癌に見られるCCR5受容体を標的としたヒト化モノクローナル抗体である。これは、ＨＩＶ感染、移植片対宿主病（ｎｃｔ０２７３７３０６）および転移性癌（ＮＣＴ０３８３８３６７）の治療における潜在的な治療法として調査されている。米国食品医薬品局は、迅速な承認のためにPRO140を指定しています。 2008年2月に第2相臨床試験に入り、2015年に第3相臨床試験が開始された。 2018年2月、CytoDyn Incは、HIV感染におけるPRO140pivotal combined therapy試験で主要なエンドポイントが達成されたことを報告しました。PRO140はCytoDyn社によって開発されています。

PRO140はCytoDyn社によって開発されています。 2007年5月、第I相臨床試験の結果は、PRO140の「強力で、迅速で、長期で、用量依存的で、非常に重要な抗ウイルス活性」を示した。最高投与群の参加者は、キログラム当たり5ミリグラムを受け取り、-1.83log10の平均ウイルス負荷減少を示した。平均して、ミリリットル当たり-1log10以上の減少は、薬物の単回投与のみから、二から三週間の間に維持された。最大の個々のHIV RNA削減は-2.5log10 2と5mg/kgの用量の両方を受けている患者の間で最大の範囲でした。

PRO140は、エントリー阻害剤として機能する実験室製の抗体です。プロ140は、CD4細胞上のCCR5受容体に結合し、細胞に入るHIVの能力を妨害する。ヒト化形態のＰＡ１４抗体であるＰＲＯ１４０は、ケモカイン受容体ＣＣＲ５モノクローナル抗体であり、ＩＮｖｉｔｒｏでＣＣＲ５の天然活性に拮抗しない濃度でｃｃｒ５ｔｒｏｐｉｃＨＩＶ−１を阻害するこ HIV-1エントリは、HIV-1エンベロープ糖タンパク質gp120とgp41によって媒介されます。 Gp120はCD4とCcr5Co受容体分子に結合し、これはウイルス膜と細胞膜のgp41媒介融合を誘発する。 CCR5は、したがって、ウイルスのエントリと健康な細胞のこの感染のために必要とされます。抗CCR5モノクローナル抗体であるPRO140は、HIVが細胞に入るのを止め、ウイルス複製を止めることができる。それは自然な活動と干渉しないでCCR5共同受容器の明瞭な場所で結合するウイルス細胞を防ぎます。他の記入項目の抑制剤とは違って、プロ140はmonoclonal抗体です。阻害のメカニズムは、アロステリックではなく競争力があります。そのため、効果的であるために注入する必要があります。しかし、体内に入ると、PRO140はCCR5に>60日間結合し、隔週と同じくらいまれに投与することができます。 HIV感染した患者のための処置関連の毒性があるために示されていた非常に活動的な抗レトロウイルス療法と比較されてPRO140に多薬剤抵抗性か毒

2018年2月、CytoDyn Incは、HIV感染におけるPRO140pivotal combination therapy試験で主要エンドポイントが達成され、さらに24週間（2018年8月末）、PRO140毎週皮下注射と最適化されたARTを継続報告書は、プロ140の単一の350mgの皮下注射は、プラセボを受けた人と比較して1週間以内に0.5log以上または68％のHIV-1RNAウイルス負荷減少をもたらした主要な有効性エンドポイントの結果は、ASM Microbe2018で発表されました。 HIV感染治療経験のある患者における標準的な抗レトロウイルス療法と組み合わせたレロンリマブの重要な試験では、試験を完了した患者の81％が<50cp/mLのHIVウイルス負荷抑制を達成した。この集団のための最近の承認された薬剤は、ウイルス負荷抑制を伴う43週後の24％から45週後の48％までの範囲である<50cp/mL。 2019年3月、CytoDynは、HIVにおけるHAARTとの併用療法として、leronlimab（PRO140）のBLAの最初の部分を米国FDAに提出しました。 2020年4月20日、同社はBLAをfdaの承認を得て申請した。 CytoDynはまたHIVのためのleronlimab（PRO140）の調査の単独療法の試験を行なっています。成功した場合、週に一度自己投与leronlimabは、HIVの治療におけるパラダイムシフトを表すだろう。

CytoDynはまた、現在、様々な固形腫瘍におけるレロンリマブ（PRO140）の使用を調査しています。 2019年2月18日、CytoDynは、黒色腫癌、膵臓、乳房、前立腺、結腸、肺、肝臓、および胃癌に関する8つの前臨床試験を開始すると発表しました。これは癌分野のLeronlimabとの8つの段階2臨床調査をもたらす潜在性があります。 2018年11月23日、CytoDynはIND提出のFDA承認を受け、転移性三重陰性乳がん（mTNBC）患者の第1b/2相臨床試験を開始することができました。 2019年2月20日、CytoDynは、レロンリマブ（PRO140）を用いて6週間にわたって、癌に対するマウス異種移植モデルにおけるヒト乳癌metastasisの発生率を98％以上減少させるこマウス6週間の研究の時間的等価性は、ヒトでは最大6年である可能性があります。 2019年5月、米国食品医薬品局（FDA）は、CCR5陽性mTNBC患者の治療のためにカルボプラチンと組み合わせて使用するためのレロンリマブ（PRO140）のファストトラッ 2019年7月、CytoDynは思いやりのある使用の下で最初のmTNBC患者の投与を発表しました。同時に、未治療のmTNBC患者のためのP1B/2試験は活発であり、2020年にトップラインのデータを期待しています。成功した場合、治療未経験のmTNBC患者からのデータは、米国FDAの承認を加速させる可能性を追求するための基礎となる可能性があります。

最近発表された研究では、Leronlimabはマウスモデルにおける新しいヒト乳癌metastasisの数とサイズを減少させ、確立されたmetastasisのサイズを減少させ、それによ2019年5月、CytoDynはCleveland ClinicのDr.Daniel J.Lindner,M.D.,Ph.D.とともにNASHを予防するためのレロンリマブ（PRO140）の前臨床試験も開始しました。

優れた安全性と有効性のプロファイルを考えると、PRO140（レロンリマブ）は最も有望なCCR5拮抗薬であると思われ、HIVおよびおそらく他の適応症のため

AplavirocEdit

図2。 Aplavirocとその鉛化合物の分子構造

図3vicrivirocとその鉛化合物の分子構造

Aplavirocはスピロジケトピペラジン誘導体のクラスに由来する。図2は、鉛化合物と最終化合物aplavirocの分子構造を示しています。リード化合物は、R5HIV株の数と多剤耐性株に対してCCR5をブロックする際に良好な効力を示した。この混合物との問題はCCR5選択性口頭生物学的利用能ではなかった。これは分子のそれ以上の開発をもたらし、結果はaplavirocと示された混合物だった。残念なことに、有望な前臨床および初期の臨床結果にもかかわらず、未経験および治療経験のある患者の治療において重度の肝毒性が観察され、aplavirocのさらなる開発の中止につながった。

VicrivirocEdit

Schering-Ploughはスクリーニング中に活性化合物を同定した。図3は、鉛化合物、中間化合物、および最終化合物vicrivirocの分子構造を示す。鉛化合物は、ピペラジン足場が含まれており、適度なCCR5活性を有する強力なムスカリン性アセチルコリン受容体（M2）アンタゴニストであった。リード化合物の左側に加えられた変化とピペラジン基（（S）-メチルピペラジン）にメチル基を添加すると、CCR5受容体に対して良好な親和性を有するが、ムスカリン活性にはほとんど親和性がない中間化合物が得られたが、化合物はhERGイオンチャネルに対して親和性を示した。さらなる再構成は、中間体上のピリジルN-酸化物が4,6-ジメチルピリミジンカルボキサミドに置き換えることができることをScheringが発見したとき、最終的な化合物vicrivirocの開発につながった。 Vicrivirocは、ムスカリン上のCCR5受容体のための優れた選択性を持っていたし、hERG親和性が大幅に減少しました。 Vicrivirocの第i相臨床試験は有望な結果をもたらしたので、ナイーブ患者の治療における第II相試験が開始された。第II相試験は、対照群と比較してvicriviroc群にウイルスの突破口があったため中止された。これらの結果から，ｖｉｃｒｉｖｉｒｏｃは現在の治療と比較して治療未経験患者の治療に有効ではないことが示唆された。別の第II相臨床試験は、治療経験のある患者において行われた。結果は、vicrivirocは強い抗ウイルス活性を有していたが、参加者の間で癌の五つのインスタンスが報告されたが、悪性腫瘍とvicrivirocの因果関係の欠如があった 2009年後半に、vicrivirocは、ナイーブ患者の治療における第II相試験および治療経験のある患者の第III相試験に参入したことが同社によって報告された。

MaravirocEdit

ファイザーは、低分子CCR5アンタゴニストのための良い出発点のための彼らの検索でハイスループットスクリーニングになりました。それらのスクリーニングは、弱い親和性および抗ウイルス活性を示さないが、さらなる最適化のための良好な出発点を表す化合物をもたらした。表1の化合物1-9は、いくつかのステップでmaravirocの開発を示しています。出発分子（ＵＫ−１０７，５４３）の化学構造は、化合物１として提示される。彼らの最初の焦点は、分子のCYP2D6活性を最小限に抑え、その親油性を低下させることでした。イミダゾピリジンをベンズイミダゾールに置換し，ベンズジドリル基をベンズアミドに交換した。結果は、化合物2でした。その化合物は良好な結合効力および抗ウイルス活性の開始を示した。アミド領域のさらなる構造活性関係（SAR）の最適化とエナンチオマーの好みを識別することは、化合物3のシクロブチルアミド構造につながった。しかし、化合物のCYP2D6活性の問題はまだ受け入れられなかったので、-アザビシクロアミン（トロパン）がアミノピペリジン部分を置き換えることができると判断したさらなるSAR最適化を行わなければならなかった。この化学構造の変化は、化合物4につながった。優れた結合親和性と抗ウイルス活性を維持しながら、化合物4はCYP2D6活性を有していなかった。化合物4は有望な結果を示したが、それはhERGイオンチャネル上の99％の阻害を示した。それはQTc間隔の延長につながることができるので、その阻害は容認できませんでした。その後、研究チームは、分子のどの部分がhERG親和性において役割を果たしているかを確認するためにいくつかの修正を行った。化合物5は、トロパン環に酸素橋頭堡を含む彼らが合成したアナログを示していますが、その再構成はhERG親和性に影響を与えませんでした。彼らはその後、分子内の極性表面積に焦点を当てて、hERG親和性をダイヤルアウトしました。これらの努力により、化合物6が得られた。その化合物は所望の抗ウイルス活性を保存し、hERG阻害に対して選択的であったが、問題はその生物学的利用能であった。親油性の低下は、ベンズイミダゾール基を置換トリアゾール基で置換することにより、化合物７を得た。化合物７は親油性の有意な低下を示し、抗ウイルス活性を維持したが、再び、シクロブチル基の導入により、化合物はＨＥＲＧ阻害を示した。化合物7の環サイズをシクロブチル単位から化合物8のシクロペンチル単位に変更すると、抗ウイルス活性およびhERG親和性の損失が有意に増加した。さらなる開発は、マラビロクとしても知られる4,4′-ジフルオロシクロヘキシルアミドの発見につながった。マラビロクは優れた抗ウイルス活性を維持したが，ｈｅｒｇ結合親和性は有意ではなかった。Ｈｅｒｇ結合親和性の欠如は，シクロヘキシル基のサイズが大きく，フルオロ置換基の極性が高いためであると予測された。 In August 2007 the FDA approved the first CCR5 antagonist, maraviroc, discovered and developed by Pfizer.