6.5.2調製

微粒子系の開発は、粒子自体、放出機構、および成分というトータルシステムを考慮する必要があります。 これらのパラメータのそれぞれは、満足のいく製品を得るために最適化される必要があります。 したがって、封入される材料の特性、壁形成材料の溶解度、粒径、壁厚および透過性、放出速度、および物質の物理的性質に応じて、多くのマイクロカプセル化方法が存在する。

マイクロカプセル化プロセスの選択では、壁材料によって囲まれるコアの溶解度および容量などの様々な物理的性質を考慮する必要があります。 コアは、壁形成ポリマーの溶媒に可溶性でなくてもよく、液体コア中で実質的に非混和性であってはならない。 スプレーコーティングでは、微粒子の形成中に水が急速に蒸発するため、水溶性固体を水溶性ポリマー溶液でコーティングすることができる。

壁の弾性は、材料（例えば、ポリマーまたはブレンド）の性質、厚さおよび微粒子のサイズによって決定され、その透過性は、コア含有量が放出制御された 壁形成材料の接着特性は，高分子壁材料の物理的性質（融点，ガラス転移温度，結晶度，劣化速度）に依存して，温度と濃度によって著しく影響される。

微粒子系の調製に使用される材料の物理化学的性質は、カプセル化された薬物の薬物動態がそれが含まれる系に依存するため、制御放出、長期

マイクロカプセル化技術は、カプセル化される材料とポリマー溶解性、粒径、厚さ、および壁透過性、必要な放出の種類と速度、物理的性質および経済的実現可能性に応じて、詳細に多くのバリエーションで提案されている生産。 これらの方法の多くは、物理現象のみに基づいています。 重合や重縮合などの化学反応を利用するものもある。 他のものは、物理的および化学的現象を組み合わせています。 この頃は、カプセル封入プロセス、新しいパテントおよび高度の開発の巨大で、増加する数があります。 したがって、封入分類のための全身命名法を得ることができる。

coacervation（相分離）技術は、高分子の脱溶媒化現象に基づいており、最初に均質なコロイド溶液中で相分離をもたらす。 コロイド溶媒和を修飾する、または高分子を担当する溶媒の特性を妨害するすべての因子は、coacervationを誘導する。

これは、カプセル壁材料となったポリマーが分散し、この分散液に別のポリマーが添加され、相を誘導するポリマー–ポリマー非相溶性の非常に一般的な現象を採用している。 二つのポリマーは相容れないし、二つの相を形成します。 壁形成材料は、温度、pH、電解質濃度、非溶媒の添加、またはポリマーコアまたは反対電荷に高い溶解性を有する第二の材料を添加することなど、異なる方法に したがって、コロイドの溶解度を低下させることは、主に溶媒の特性に影響を及ぼす系条件の変化によって生じる。このプロセスは、濁度、液滴形成または液体層の分離の出現によって認識される相分離としても知られている。

図6.16. Coacervationまたは相分離によるMicroencapsulation:(a)ポリマー溶液中の活性剤の分散;(b)coacervationの開始;(c)活性剤の表面上のマイクロcoacervateの徐々の吸着;(d)エージェントの壁上のマイクロcoacervateの合

簡単なcoacervationプロセスでは、システムに非溶媒を添加すると、ポリマーが豊富な相が形成されます。 これは、マイクロカプセルの壁の硬化のための水相/有機相の界面における化学反応またはイオンの交換の開発に基づいている。 例えば、いくつかの典型的な水性ポリマー分散液およびそれらの非溶媒は、ゼラチンおよびエタノールまたはアセトン；寒天およびアセトン；ペクチンおよ; またはフィブリノーゲンと1-プロパノール。

複雑なcoacervationは、水溶液中の二つ以上の反対に帯電したコロイドの相互中和の結果である。 この方法は，高分子電解質の水溶液中に封入される活性成分を分散させ，第二の反対に帯電した電解質の水溶液を添加することにより封入される材料の周りにマイクロコアセルベートを堆積させることからなる。 複雑なcoacervation技術によるカプセル化の産業的重要性は、この技術が化学的架橋剤を使用しないという事実のためにより大きい。

Coacervationは可逆的なプロセスであり、一般に、マイクロカプセルの形成は平衡のプロセスである。 バランスが破壊されると、相分離も破壊される。

図6.17. 乳化および溶媒蒸発による微小球の観察の概略図。

生成された微粒子の構造は本質的にマトリックスであり、活性剤がポリマーマトリックス中に分散され、融合および乳化方法は、ポリマー（コーティング材料）の溶融、続いて薬物コアの溶解または二つの成分の共融合を含む。

融合および乳化方法は、ポリマー（コー エマルジョンを調製し、内層は、システムの温度を低下させることによって凝固される。 微粒子の分離は、濾過または遠心分離によって行われる。 活性剤は熱抵抗性である必要があり、これはほとんどの有機化合物にとっては起こりそうもない。

重合または界面共重合法は、ポリマーの特性に基づいている。 これらは、多くの場合、膜形成能力を有し、単量体単位のグループ化反応によって得られるコーティングを形成することができる高分子である。 そこで，これらのポリマーを用いてマイクロカプセル壁のその場形成を促進する方法が開発されている。 同一のモノマーは重合を受け、異なるモノマーは重縮合を受ける。

図6.18. 界面重合によって得られた微粒子の模式図。

界面重合によるマイクロカプセル化の主な方法は、典型的には、塩化ジアシルとアミンまたはアルコールとの間の化学反応 得られたポリマーフィルムは、ポリエステル、ポリウレタン、ポリウレタンまたはポリカーボネートとすることができる。 一般に、リザーバタイプのデバイスが形成され、粒子サイズは、内部相の直径および反応の制御（ポリマー鎖の初期化、伝播、および終了）に直接依存する。

さらに、界面重縮合法は、化学的に異なる二つのモノマー間の化学反応によって特徴付けられ、有機相-水相界面で起こり、ポリマー膜を生じる。 簡単に説明すると、内部相が活性成分および単量体の１つを含有する乳剤を調製する。 外部相は、界面活性剤および他のモノマーを含む。 モノマーは界面に移動し、そこで反応して内部相をカプセル化するポリマーを形成する。 反応の開始剤は、化学的または物理的な薬剤であってもよい。 あるいは、治療剤は、予め形成された微小球の懸濁液との相互作用によって添加されてもよい。 しかし、第一の方法は高収率での取り込みを可能にし、第二の方法は低所得の非特異的吸着を可能にする。

ゲル化法により、コア薬物は塩化カルシウムの添加によってゲル化されたアルギン酸ナトリウム分散液中に分散される。 “液滴”は、カルシウムイオンを置換して膜を硬化させるポリカチオン溶液（例えば、ポリリシン）に移される。 マイクロカプセル内のゲルは、残りのカルシウムイオンをシフトさせるクエン酸ナトリウムの添加によって液化することができる。 この方法は、インスリンおよび細胞材料をマイクロカプセル化するために特に使用される（Benita、2006）。

霧化および乾燥方法は、溶融塗料中に薬物が分散し、材料の急速な凝固を促進するための条件を有する環境で混合物が霧化することを含む。 このプロセスは、コーティング材料の溶媒の急速な蒸発または凍結によって達成される。 速乾性は、加熱された空気の流れの中で混合物を粉砕するか、または凍結された材料を凍結乾燥することによって達成される。噴霧乾燥は、熱風環境中で薬物および壁形成材料の分散液から微細液滴として噴霧（噴霧）することによって固体を乾燥するために広く使用されるプロ 次いで、水が蒸発し、乾燥した固体が得られる。 プロセスのいくつかのポイントは、核（壁材料の量、粘度、および温度）を含む重要です。水溶液、有機溶液、または被覆される材料の混合物を使用することができる。

水溶液、有機溶液、または被覆される材料の混合物を使用することがで さらに、噴霧乾燥機の設計は重要であるかもしれません（乾燥室の構造、流入および空気出口、乾燥温度およびコレクタの種類）。 噴霧器ノズルには、タービンモデル（噴霧は回転ディスク内の圧縮空気または回転噴霧によって達成される）と噴霧器モデル（曇りは固定ノズルで圧縮 ネブライザの交換および損失熱、公平および幾何学のようなさまざまな要因は産業規模のための実験装置を変形させることを困難にする。

噴霧乾燥によるカプセル化の最初のステップは、粒子形成材料の濃縮溶液（40-60重量％）にコア材料を分散させ、直径が1-3μ mの液滴を得ることである。

ポリマーは、典型的には、より高い濃度で粘度を増加させる。 水は、この技術の溶媒として使用されます。 毒性および燃焼性は噴霧乾燥によってカプセル封入のための慣習的な有機溶剤の使用を厳しく制限する。 さらに、いくつかのグループは、生分解性ポリマーと微粒子を生成するために、有機培地でこの技術を模索しています。

このmicroencapsulationの技術に多くの利点があります:それは確立した技術です;それは比較的安価で、完全な開発にまだあります;それはすぐ; そしてこの技術によって使用される材料の多数は食糧の使用のために承認され、微粒子の分解を支持し、封じられた材料を解放する水で溶けます。一方、噴霧乾燥技術には問題と制限があります。

一方、噴霧乾燥技術には問題と制限があります。

水が選択された溶媒である場合、この技術は、水に可溶性または分散性ポリマーである材料に限定される。 カプセル化率は通常約20-30%ですが、50%から60%の間の率を報告するプロトコルがあります。 カプセル化されていない材料は別の問題です。 いくつかのポリマーの低沸点は、それらがチャンバ内で揮発する可能性があるため、カプセル化のための永続的な問題であることが示されている。 したがって、使用することができる高分子材料は、多糖類（澱粉およびアラビアガム）またはタンパク質（ゼラチン、アルブミン、カゼイン）である。噴霧凍結は、rogers、Hu、Yu、Johnston、およびWilliams（2002）によって提案された、微粒子を製造するための実現可能な方法である。 薬物および賦形剤を含有する溶液は、液体低温原（例えば、液体窒素）の表面下で霧化される。 霧化で形成された液滴は瞬時に凝固する（図6.20）。 次いで、凍結された微粒子を回収し、凍結乾燥する。P>

図6.20. 液体窒素を極低温媒体として利用する液体への噴霧凍結の概略的な表現：（a）実験室規模のプロセス;（b）パイロット規模のプロセス。

Rogers et al.から転載されました。 （2002年）、エルゼビアからの許可を得て。

乾燥は、コーティング室内の環化空気を用いて行われる。 それは固体サポートで吸着される固体か液体の中心のために適当である。 得られたマイクロカプセルのサイズは35-5000μ mの範囲であり、上部の値は技術的プロセスに関してはサイズ制限を有さないが、微粒子システムに関して

遠心力を用いたマイクロカプセル化には様々な機械的手段が使用されている。 複数の開口部の回転はmicroencapsulationの機械効果を提供するコーターの膜材料によって中心を解放するのに遠心力を使用する。

もう一つの技術は遠心押出であり、それによってマイクロカプセル（非混和性）のコア材料および壁形成材料が紡糸ノズル噴霧器を介して圧送される。 これにより、2つの流体の連続したカラムが生成され、自発的に球状の液滴に分割されます。 各液滴は、液体膜によって結合された連続的な中央領域を含む。 これらの液滴がカプセルに変換される方法は、壁形成材料の性質によって決定される。 溶融時の粘度が低い場合は、冷却すると急速に結晶化します（例：、ワックスまたはワックス重合体）、液滴は、ノズルを離れるために固体粒子に変換される。 この場合に最も適切な薬物は、ワックスのようなほとんどの壁形成材料と混和しないため、極性である。あるいは、ノズルから出てくる液滴は、親水性ポリマーによって形成された壁を有していてもよく、これは迅速にゲル化する能力を有する。

この場合、液滴はゲル化浴に落ち、そこでゲル化される。 このタイプのマイクロカプセル化の具体例は、塩化カルシウム浴の水溶液中でアルギン酸ナトリウムの水溶液をゲル化することによって得られる粒子である。 非極性活性剤は、この技術によってマイクロカプセル化されるのに適している。

回転懸濁液は、マイクロカプセル化される材料を高分子溶液中に分散させるマイクロカプセル化の技術である。 この分散は平ら、先を細くされるか、またはfiletである場合もある回転ディスクを通ります。 個々の粒子は遠心力を使用して回転ディスクによって排出され、マイクロカプセルは冷却によって形作られ、凝固します。

BRACE®は、微小球およびマイクロカプセルの製造のためにBrandau(2002)によって提案された特許取得済みのプロセスのセットです。 この技術は、振動ネブライザーの利用に基づいており、均一な粒径を生成する。 直径が30-8000μ mの微小球およびマイクロカプセルを得ることが可能である。 微小球の調製のために、薬物は、マトリックス形成材料中に分散、溶解または乳化することができる。 マイクロカプセルの場合、コア材料は、水溶液、エマルジョン、分散物または溶融材料であり得る。 唯一の制限は、封入される材料が壁形成材料と化学反応を生じないことである。このプロセスには、液体の形態であり、粘度が10Pas未満であれば、さまざまな材料を使用できます。

このプロセスには、液体の形態であり、粘度が10Pas未満 主な材料は、アルギン酸塩、ゼラチン、寒天、ワックス、熱可塑性樹脂、金属酸化物、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリアクリレート、ポリスチレン、メタクリル酸塩である。Brandau(2002)によると、このプロセスは、ネブライザノズルを介してマイクロカプセル化される材料のポンピングに基づいています。 振動デバイスは、均一な流れの破壊を誘発し、滴を形成する（図6.22）。 液滴は、ゲル化システムによって、冷却によって、化学反応によって、またはチャンバ内に落下する間に乾燥することによって固化される。P>

図6.22. 得られるBRACE®のmicroencapsulationプロセスおよび異なった構造:（a）化粧品のワックス;（b）オイルが付いている寒天; （ｃ）組合せ合成のためのポリマービーズ；（ｄ）ワックスに封入された薬剤学；（ｅ）触媒担体としての無機微粒子＜／ｐ＞Ｅｌｓｅｖｉｅｒからの許可を得て、Ｂｒａｎｄａｕ（２ ０ ０ ２）から転載された。

パンコーティングは、マイクロカプセル化に広く使用されているプロセスですが、その用途は固体活性剤に限定されています。 コーティングが有効であるためには、コア粒子が少なくとも600μ mであることが不可欠であると考えられる。 このプロセスは、主に長期作用剤形の調製において、小さな被覆粒子または錠剤の観察のための最も古い工業的方法の一つである。 薬物粒子は、鍋または他の装置内で転倒され、一方、コーティング材料は、一般に、鍋の移動と共にゆっくりと適用される。 したがって、コーティング材料が活性剤（コア）の粒子を封入した後、冷却によって凝固するように温度が低下する。 別の手順は、カプセル化の開始からコア粒子と完全に混合されるのではなく、容器内で転倒するコア粒子に徐々にコーティング材料を適用することで コーター材料を分散させるために使用される溶媒は、熱風流によって容易に除去される必要がある。

薬物カプセル化は、物質が液体状態と気体状態の間の中間的な挙動を有する状態である超臨界流体を使用して可能である。 温度および圧力の特徴的な条件により、高度に圧縮されたガスは、液体およびガスの両方のいくつかの有利な特性を示す。

最も広く使用されているのは、超臨界CO2、アルカン（C2–C4）、亜酸化窒素（N2O）です。 それらは、ほとんどの溶質に対して炭化水素様溶解度が低く、水素（H2）および窒素などの一般的なガスと混和性である。

多くの産業用途における超臨界流体の使用は、温度または圧力のわずかな変化で密度を変化させる能力に依存する。 具体的には、超臨界CO2は、その低い臨界温度（31℃）と圧力（73.836bar）の値に広く使用されています。 さらに、それは無毒、非可燃性、容易に利用でき、非常に純粋、費用効果が大きいです。

超臨界CO2は、活性剤のカプセル化に応用されています。 超臨界CO2に溶解（パラフィンワックス、アクリレート、ポリエチレングリコール）または溶解しない（タンパク質、多糖類）のいずれかの多種多様な材料は、コア物質 最も利用されている方法は、超臨界溶液（RESS）、ガス反溶媒（GAS）、およびガス飽和溶液（PGSS）からの粒子の急速な膨張である。

RESSは、治療剤および封入材料を含む超臨界流体を高圧で投入し、その後、小さなノズルを介して大気圧で放出するプロセスであることを特徴とする。 圧力が急激に低下すると、薬物（コア）の周りの材料の脱溶媒和および沈着を引き起こし、コーティング層を形成する。 活性剤とコーティング材料の両方が超臨界流体に非常に可溶性でなければならない。 一般に、低凝集エネルギー密度を有する非常に少数のポリマー（例えば、 ポリジメチルシロキサン、ポリメタクリレート、ポリエチレングリコール）は、CO2などの超臨界流体に可溶性である。 しかし、共溶媒は、ポリマーの溶解度を増加させるために利用することができる。 いくつかの場合には、非溶媒（例えば、エタノール）が使用され、超臨界流体中の溶解度が増加するが、高分子材料は大気圧で溶解しない。

ガスは、超臨界流体抗溶媒（SAS）プロセスとも呼ばれ、超臨界流体をコーティング材料と活性剤の溶液に添加し、高圧で維持する。

ガスは、超臨界流体 これは、溶液の体積膨張をもたらし、それが超飽和を引き起こし、溶質を沈殿させる。 溶質は、溶媒と超臨界流体の混合物に溶解してはならないが、液体溶媒に可溶でなければならない。 さらに、液体溶媒は超臨界流体と混和性でなければならない。 このプロセスは水が超臨界流体で低い容解性を有するので、水溶性の原料のカプセル封入のために不適当である。 この方法を用いてサブミクロン粒子を生成することも可能である。

PGSSプロセスは、高圧での超臨界流体中の活性剤（コア）とコーティング材料の混合物に推論されます。 このプロセスの間に、超臨界流体は封入材料を貫通し、膨潤を引き起こす。 混合物がガラス転移温度以上に加熱されると、ポリマーは液化する。 しかし、圧力が低下するにつれて、封入材料は活性剤上に堆積する。 薬物および封入材料の両方が超臨界流体に可溶性ではないことが明らかである。

超臨界流体技術を用いたもう一つの戦略は、活性剤の捕捉のための予備成形された微粒子の利用である。 圧力が低下すると、微粒子は収縮して元の形状に戻り、成分を捕捉する（Jain、1997）。