3.8CARD11deficiency
カスパーゼリクルートドメイン11(CARD11)、別名カスパーゼリクルートドメイン膜関連グアニル酸キナーゼタンパク質1(CARMA1)は膜関連グアニル酸キナーゼのファミリーのメンバーであり、TCRとBCRを介したシグナル伝達を統合し、標準的なNF-κ bシグナル伝達経路の活性化を促進する高分子複合体の形成を容易にする足場タンパク質として作用する。（Ｂｅｒｔｉｎ ｅ ｔ ａ ｌ．, 2001). それは、脾臓、胸腺、および末梢白血球などの造血組織およびリンパ組織において主に発現される（Ｂｅｒｔｉｎ ｅ ｔ ａ ｌ．, 2001). 抗原受容体の関与とPLC-γの活性化に続いて、ホスファチジルイノシトール4,5-ビスリン酸（PIP2）は、イノシトール1,4,5-三リン酸（Insp3）とジアシルグリセロール（DAG）に変換さ 後者はＢリンパ球ではプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）-β，Ｔリンパ球ではＰＫＣ-γを活性化する。 ＰＫＣは、ＣＡＲＤ１ １のリンカー領域をリン酸化する（Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ ｅ ｔ ａ ｌ． ら、２ ０ ０ ５；Ｓｏｍｍｅｒ ｅ ｔ ａ ｌ． ＣＡＲＤ１ １がＢ細胞リンパ腫１ ０（ＢＣＬ１ ０）および粘膜関連リンパ組織リンパ腫転座タンパク質１（ＭＡＬＴ１）と関連することを可能にする立体配座変化を誘導する（Ｍｃｃｕｌｌｙ＜ｄｉｖ ｉｄ＝”ｂｃｅａ５ ３ｅ６ｅ６”>Ｐｏｍｅｒａｎｔｚ，２ ０ ０ ８）。 CARD11–BCL10-MALT1（CBM）複合体は、そのリン酸化とユビキチン化の結果、阻害剤IkBaをリン酸化IkBキナーゼ（IKK）複合体を活性化する腫瘍壊死因子受容体関連因子6（TRAF6） これにより、IkBaからNF-κ bのサブユニットが解放されます。 ＮＦ−κ ｂ二量体は、このようにして核に移動し、標的遺伝子のコンセンサス配列に結合し、それによってそれらの転写を媒介することができる（図１ ０Ａ）。 4.2). 特に、ＣＡＲＤ１ １は、調節サブユニットＩＫＫ−γ（ＮＦ−κ ｂ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｍｏｄｕｌａｔｏｒ、ＮＥＭＯとしても知られる）に結合する（Ｓｔｉｌｏ ｅ ｔ ａ ｌ． ら、２ ０ ０ ４）、および抗原受容体刺激後のそのポリユビキチン化を調節する（Ｓｈａｍｂｈａｒｋａｒ ｅ ｔ ａ ｌ．, 2007). この修飾は、ＩＫＫキナーゼ活性に必須である（Ｓｈａｍｂｈａｒｋａｒ ｅ ｔ ａ ｌ．, 2007).
免疫機能および恒常性におけるCBM複合体の役割は、card11の体細胞機能獲得変異、およびBCL10およびMALT1を含む染色体転座がびまん性大B細胞リンパ腫およびMALTリンパ腫患者において同定されたときにさらに実証された（Shaffer,Young,&Staudt,2012）。 興味深いことに、マウスにおける抗原活性化成熟Bリンパ球へのリンパ腫で見出されるCARD11点変異の導入は、自己抗原誘導B細胞死からT細胞非依存性増殖へのスイッチを決定し、CARD11がB細胞寛容のモジュレーターとしても作用することを示している（Jeelall et al., 2012).
最近では、複合免疫不全患者において、CARD11の二対立遺伝子機能喪失変異が同定されている。 Stepensky et al. pを含む再発性感染症を提示した同族の両親に生まれた13ヶ月の女性の幼児を説明しています。 ｊｉｒｏｖｅｃｉ肺炎、および進行性汎低ガンマグロブリン血症（Ｓｔｅｐｅｎｓｋｙ ｅ ｔ ａ ｌ．, 2013). 同様に、Ｇｒｅｉｌ ｅ ｔ ａ ｌ． ｐ．ｊｉｒｏｖｅｃｉ肺炎および無ガンマグロブリン血症を呈した同族の両親の間に生まれた６ヶ月の女性の症例を報告した（Greil et al., 2013). 両患者は末梢に正常な数のＴリンパ球とＢリンパ球を有し，ポリクローナルＴＣＲレパートリーとＴｒｅｃｓとκ受容体切除円の保存レベルを有し，Ｔリンパ球とＢリンパ球の生成は影響を受けなかったことを示した。 しかし、Ｂ細胞は未成熟であり、移行性Ｂリンパ球の割合が増加していた（Ｇｒｅｉｌ ｅ ｔ ａ ｌ． ら，２ ０ １ ３；Ｓｔｅｐｅｎｓｋｙら，２ ０ １ ４．, 2013). さらに、ナイーブおよび移行性Ｂリンパ球の両方が、より低い量のＢ細胞活性化因子受容体（ＢＡＦＦ−Ｒ）を発現した（Ｓｔｅｐｅｎｓｋｙ ｅ ｔ ａ ｌ．, 2013). 両症例ともｔ細胞コンパートメントに有意な異常が認められた。 特に，両乳児は循環Ｔｒｅｇ細胞数が著しく減少していた。 可溶性抗CD3へのTリンパ球のin vitro増殖は廃止された。 PMAとイオノマイシンとTとBリンパ球の刺激は、健康なコントロールで観察されたものと比較して欠陥のあるIkBa分解、p65リン酸化と核転座の減少、およ また、Tリンパ球は、PMAとアイオノマイシン、または可溶性抗CD3/CD28でin vitroで活性化し、IL-2の量を減少させ、ICOS、CD25、およびOX40の発現をアップレギュレー 同様に、抗ＩｇｍによるＢリンパ球の刺激は、対照と比較してＣＤ２ ５およびＩＣＡＭ−１の発現の低下をもたらした（Ｇｒｅｉｌ ｅ ｔ ａ ｌ． ら，２ ０ １ ３；Ｓｔｅｐｅｎｓｋｙら，２ ０ １ ４．, 2013). これらのデータは、欠陥のあるＮＦ−κ Ｂ活性化を強く示唆していた。 ＷＥＳは、両方の患者において、二対立遺伝子ＣＡＲＤ１ １変異、特にナンセンス変異（Ｑ９ ４ ５＊）を明らかにした（Ｇｒｅｉｌ ｅ ｔ ａ ｌ． ら、２ ０ １ ３）、およびエキソン２ １の欠失（Ｓｔｅｐｅｎｓｋｙ ｅ ｔ ａ ｌ．, 2013). ６Ｊｕｒｋａｔ Ｔ細胞株へのＱ９ ４ ５＊変異の導入は、ＮＦ−κ Ｂおよび顕著に欠陥のあるＩＬ−２産生を活性化することができないことを結果としてもたらした（Ｇｒｅｉｌ ｅ ｔ ａ ｌ．, 2013). Card11-/-マウスおよび非調節マウス（hypomorphic Card11突然変異を運ぶ）は、NF-κ b活性化における選択的欠損、tcr/BCR刺激、低ガンマグロブリン血症、およびt依存性およびT非依存性抗原に対する貧弱な抗体応答に応答して増殖およびサイトカイン産生の低下を伴う同様の表現型を示す（Hara et al. ら，２ ０ ０ ３；Ｊｕｎ ｅ ｔ ａ ｌ．, 2003). 全体的に、これらの観察は、機能不全のTおよびBリンパ球との複合免疫不全の新規原因としてCARD11の生殖細胞の機能喪失変異を同定する。興味深いことに、CARD11の生殖細胞ヘテロ接合性機能獲得変異は、T細胞およびB細胞の異常を引き起こすことも示されている。
興味深いことに、CARD11の生殖細胞ヘテロ接合性機能獲得変異は、 特に、Ｓｎｏｗ ｅ ｔ ａ ｌ． 脾腫とB細胞リンパ球増加症を呈した二つの家族から四人の患者を報告した。 免疫学的調査は、末梢におけるポリクローナル後期移行期B細胞の数の増加、IgM刺激に応答してin vitroでのB細胞増殖の強化、および循環BおよびTリンパ球, 2012). 末梢における後期移行期Ｂ細胞の蓄積は増殖の増加または生存の増強を反映せず，骨髄からの出力の上昇による可能性が高かった。 リンパ組織の組織学的検査では，萎縮性はい中心を有する顕著な一次ろ胞を示した。 患者は循環記憶B細胞の数が減少し、多糖類抗原に対する抗体応答をマウントすることができなかった。 さらに，患者のＢリンパ球のｉｎｖｉｔｒｏでのプラスマブラストへの分化は損なわれた。
超並列mRNA配列決定の使用は、最初の家族からの影響を受けた患者におけるCARD11のヘテロ接合E127G変異の同定を可能にした。 CARD11欠損JPM50.6T細胞へのこの変異体の導入は、NF-κ bの構成的活性化をもたらした。 第二の家族からの罹患した患者は、dlbcl腫瘍における機能獲得体細胞変異体であることが以前に報告されていたヘテロ接合型G116S CARD11変異を有するこ, 2008). CARD11変異の活性化性質にもかかわらず、患者のTリンパ球は、欠陥のある増殖、CD25およびCD69の発現の減少、および可溶性抗CD3/CD28による刺激に応答してIL-2 正常なＴ細胞へのＥ１ ２ ７ｇ変異体の導入は、ＣＤ６ ９発現およびＩＬ−２産生の増加をもたらした；しかし、細胞がＣＤ３／ＣＤ２ ８を介して刺激されたとき、それらは、対照, 2012). これらのデータは、生殖細胞ヘテロ接合CARD11ゲインの機能変異は、骨髄から移行期B細胞の放出の増加を促進する構成的NF-κ bシグナル伝達を引き起こすことを示している、移行期とナイーブ末梢b細胞の選択的拡張、メモリB細胞プールとT細胞アネルギーの誘導を維持することができないことに関連付けられています。 この状態は、「ＮＦ−κ ｂおよびＴ細胞アネルギーを伴うＢ細胞拡張」症候群とも呼ばれている（Ｓｎｏｗ ｅ ｔ ａ ｌ．, 2012). 全体として、これらのデータは、ＣＡＲＤ１ １の機能喪失突然変異および機能獲得突然変異の両方がＴ細胞機能を妨害することを実証する。
