Abstract

背景:サイクリン依存性キナーゼ7(CDK7)は、Myc増幅固形腫瘍およびMCL-1過剰発現血液癌における有意な抗腫瘍活性を示していますmyc駆動癌における潜在的な治療標的の一つとして認識されている。 以前に、我々は選択的不可逆的なCDK7阻害剤を合成し、我々はc-MycとMCL-1のダウンレギュレーションによってTNBCとHCC細胞の増殖の有意な阻害を示した。 我々はさらに生物学的特性評価と前臨床データのYPN-005を報告します。

方法：Ypn-005の抗増殖活性は、Myc増幅を有する固形腫瘍細胞株およびMCL-1過剰発現を有する血液癌細胞において測定した。 YPN-005の作用機序を調べるために、ホスホRNAポリメラーゼII、ホスホCDK2および-CDK4、BClXL、切断-PARP、c-MycおよびMCL-1の発現レベルは、ウェスタンブロット分析によって ＣＤＫ７占有率は、ｔｎｂｃ、ＨＣＣ、ＡＭＬ細胞およびＨＰＢＭＣをＹＰＮ−０ ０ ５でインキュベートした後のビオチン化小分子プローブを使用することによって決定した。 YPN005の治療効果は、TNBCおよびHCC異種移植マウスモデルで評価した。

結果：YPN-005治療は、アポトーシスおよび細胞周期停止を誘導した。 CDK7上のYPN-005の選択性は、468キナーゼパネルアッセイで確認されました。 YPN-005はTNBC、ER+乳癌、HCC、卵巣癌、小細胞肺癌（SCLC）、膵臓、前立腺および様々なタイプの血液癌細胞の増殖を有意に阻害し、IC50は1-20nMの範囲で決定された。 細胞増殖の阻害は、RNAポリイリン酸化、c-MycおよびMCL-1発現のダウンレギュレーションを伴っていた。 ウェスタンブロットによるウォッシュアウトアッセイは、YPN-005が不可逆的にRNAポリイリン酸化をブロックするこ さらに、YPN-005は、Tnbcにおけるc-Mycの枯渇によって適応免疫チェックポイントPD-L1をダウンレギュレートした。 90％以上のCDK7占有率は、100nmのYPN-005を有するTNBC、HCC、およびAML細胞で観察された。 TNBCおよびHCCのin vivo異種移植モデルは、YPN-005の毎日の経口投与が21日間（一度、および10-20mg/kg）効率的に腫瘍の増殖を阻害することを示した。 全てのマウスは生存し，血液学的プロファイルに有意な変化はなかった。結論：我々の知見は、YPN-005は、MycおよびMCL-1過剰発現癌患者の治療に使用することができる経口的に利用可能な強力な、選択的CDK7阻害剤であることを示唆 これらのデータは、YPN-005をIND可能な研究に向けて進めるための理論的根拠を支持しています。

引用フォーマット：ジャキョン-ユ、ジュンヒ-リー、ミ-ジョン-リー、カン-ウー-リー、ジ-ウンミン、キム-ジンファン、キ-ナムミン、ダヘ-ジョン、デ-ソン-リム、グァン-オク-リー。 Ypn-005、経口CDK7阻害剤は、Myc増幅固形腫瘍とMCL-1過剰発現血液癌における有意な抗腫瘍活性を示しています。 米国癌研究協会の年次総会の議事録2020;2020Apr27-28およびJun22-24。 フィラデルフィア（Ｐ Ａ）：ＡＡＣＲ；Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ２ ０ ２ ０；８ ０（１ ６Ｓｕｐｐｌ）：Ａｂｓｔｒａｃｔ ｎｒ４ ８ ４ ９。