Ozcanのチームは、数年前に1,000以上の化合物のスクリーンを通して、最初にcelastrolの効果を同定した。 Ozcanは後にERX Pharmaceuticalsを設立し、celastrolやその他のレプチン感作剤を臨床開発に取り入れました。新しい研究では、celastrolはIL1R1と呼ばれる受容体の量を増加させることにより、炎症促進シグナル伝達経路を介して動作することを示しています。

サイトカインインターロイキン1からシグナルを受け取るこの受容体は、本質的にcelastrolの代謝作用のゲートキーパーであることが分かった。「IL1R1をノックアウトすると、celastrolのレプチン感作および抗肥満効果は完全になくなります」と、研究の上級研究者であるOzcan氏は述べています。

IL1R1を欠損したマウスはまた、インスリン抵抗性/2型糖尿病を抑制するなど、celastrolの他の代謝上の利点を失った。炎症は良いですか？

科学的には、この発見はやや驚くべきようですが、それはOzcanの以前の発見と一致しています。

科学的には、この発見はやや驚くべきことですが、それは Nature Medicine（2011）およびCell（2017）に掲載された論文は、炎症と肥満との関係が以前よりも複雑であると思われることを示しています。 炎症性刺激-サイトカインまたは炎症性シグナル伝達経路の活性化-は、肥満および2型糖尿病の発症を促進するのに役立つと考えられていた。 しかし、Ozcanと彼の同僚は、炎症性シグナル伝達が実際に有益であり、グルコース恒常性を制御するために必要であることを示した。 実際、レプチン自体は炎症性サイトカインである。”基本的に、私は炎症性シグナル伝達カスケードが誤って肥満と糖尿病の研究のスケープゴートとみなされていると信じています”とOzcan氏は言います。 「それどころか、私たちの研究は、おそらく肥満および2型糖尿病の発症に寄与する炎症促進シグナル伝達経路の機能不全であることを示している。 問題は、体がサイトカイン作用が問題であるのではなく、サイトカインシグナル伝達に対して耐性になることである。”

いずれにしても、研究者は、ILR1を介してサイトカインシグナルを利用して代謝を変化させ、体重を減らすことが可能であると考えています。

IL1R1の発見

ILR1は段階的なアプローチによって同定された。 研究者らは、celastrolがレプチンがそのシグナル伝達を行う脳の部分である視床下部で遺伝子発現をどのように変化させるかを最初に調査した。 彼らは3つのグループを作成しました:細いマウス、過給によって肥満にされたマウスおよび作用のレプチンの受容器を欠いていたので肥満だったマ

3つのグループすべての視床下部のRNAを分析することにより、Ozcanたちは、celastrolの効果をもっともらしく説明できる遺伝子群に所属しました。 最終的には、彼らの検索は、まだレプチン受容体を持っていた過食肥満マウスで特異的に変化した遺伝子に狭くなりました。 IL1R1はリストの一番上に上昇しました。

IL1R1の発見は、肥満治療のための新たな潜在的な選択肢を提供しています。 Celastrolは初期段階の試験の励ましの減量の結果をこれまでのところ作り出しているが、最終的に失敗すれば、今探検するべき他の道があるかもしれない。”IL1R1をアップレギュレートするものを調査します”とOzcan氏は言います。 「これは、肥満および関連疾患の治療のための新しい分子の開発につながる可能性があります。 これは、飢餓の規制を理解するための新しい章です。”

Xudong Feng、PhD、およびDongxian Guan、Phdは、ボストン小児病院の内分泌学およびF.M.カービー神経生物学センターの部門で、この論文の共同最初の著者でした。 この研究は、ボストン小児病院の医学部門、国立衛生およびフィデリティバイオサイエンス研究イニシアチブによって資金提供されました。 OzcanはERXの医薬品の取締役会の科学的な創設者、株主およびメンバーである。