この疾患の結果は、八人の患者の死亡（そのうちの五人では、診断は死後にのみ確立することができた）から七人の治療患者の回復を完了するまでの範囲であった。 レビューされたサンプルでは、神経学的および認知的改善が十一人の患者で起こった;腎機能は二人の患者で安定した。 臨床症状は、Ｆｉｓｃｈｅｒらによって報告されたコホートにおける治療に一般的に応答すると考えられた。 およびＲｏｓｅｎｂｌａｔｔ ｅ ｔ ａ ｌ． .

磁気共鳴イメージング（MRI）の所見は、十七人の患者についてより詳細に報告されました。 正常な脳イメージングは、二つの症候性患者に存在していた。 脳容積の損失は八人の患者で観察された。 脳白質病変は七人の患者に存在し、t2画像における脳室周囲（ほぼ）合流性白質高濃度は、明確なパターンと思われた。 脊髄ミエリン病理は、一つの脊髄梗塞としてラベル付けされ、三人の患者のT2重み付け画像における高強度信号として記載された四例で報告された。

最初の症状と診断の間の時間は、十八例の報告に記載されており、三ヶ月から20年以上の範囲であった（データは示されていない）。診断時、平均tHcyは138μ mol/L（n=31;範囲28-309μ mol/L）であった。

; 基準範囲5-15）であり、治療中のすべての患者で35μ mol/L（n=15;範囲8-169μ mol/L）の平均に減少した。 Metの平均値は当初11.5μ mol/L（n=17;範囲4〜34μ mol/L;基準範囲20〜45）と低く、33μ mol/L（n=11;範囲12.7〜62μ mol/L）に増加した。 疾患発症時の尿中の平均MMAは1950μ mol/mmolクレアチニン（n=13;範囲118-5558μ mol/mmolクレアチニン;参照範囲<10）であり、フォローアップ中に98μ mol/mmolクレアチニン（n=7;範囲5.8-250μ mol/mmolクレアチニン）に減少した。

遺伝子型に関する情報は、この論文で提示された三つの新しいケースを含む42人の個人のために利用可能でした。 C.271dupa（21％）、c.394C>T（21％）およびc.609G>A（11％）は、後期発症患者のこのコホートで最も頻繁に変異した対立遺伝子であった。 C.394C>T突然変異のホモ接合性–遅発性cblC欠損に関連することが以前に記載されている遺伝子型-は、七つの個体に存在し、したがって、この集団 Cのホモ接合性。早期発症cblC欠陥に関連付けられている271dupa変異は、単一の遅発性患者にのみ存在していた。

例示的な報告されていない症例

ケース1：思春期および成人期のHUSにおける精神症状

23歳のポルトガル語非配偶者家族の男性は23歳で医師の診察を受けました。 歴史は、患者の妹が未知の状態から18ヶ月で死亡したことを明らかにした。 患者は注意欠陥と積極的な行動のために学校でトラブルを抱えていたし、十四歳で学校を離れました。 抑うつエピソードと過剰な薬物消費は二十歳で発生しました。 22歳の時、彼は「奇妙な」行動、不安、および非個人化障害の徴候のために精神科病棟に入院しました。

入院時に、患者は歩行時の進行性無力症および息切れ、上腹部の痛み、食欲不振および14kgの意図しない体重減少の一ヶ月の病歴を報告した。 動脈性高血圧（血圧200/110mmHg）が存在し、検眼鏡検査は、慢性高血圧と互換性のある出血を伴うグレードIII網膜症を示した。 視力や眼振の障害はなかった。

入院時の実験室データでは、大球性貧血（ヘモグロビン73g/L、平均小体体積99）が明らかになった。5fl）、高レベルの網状赤血球（50.4％o、基準範囲5〜15）、豊富な断片化細胞、および低レベルの血小板（88’000/mm3）。 尿素（21.7mmol/L、基準範囲2.8-7.1）、およびクレアチニン（523μ mol/L、基準範囲62-106）は、有意に上昇し、タンパク質（56g/L基準範囲61-79）は、タンパク尿およびヘモグロビン尿 腎および尿路超音波は目立たなかった。 心エコー検査では，左心房を中程度に拡張した著しい同心左心室肥大を認めた。 >250μ mol/L（参照範囲5-15）の合計tHcy値は、明らかに気付かれていませんでした。

二次性腎不全および/またはHUSを伴う悪性高血圧と診断され、降圧療法が開始された。 入院から二十四時間後，心電図はトロポニンレベルの増加の存在下で反転したＴ波を示し，患者は集中治療室に移された。 血圧は六つの降圧薬を連続して併用しても安定することは困難であった。 このとき，患者は二つの大発作を有していた。

末期腎不全は15日以内に発症し、腎補充療法を開始した。 退院後，二次性微小血管症，腎不全，網膜症，心筋症を伴う悪性高血圧と診断した。

十五ヶ月後、腎補充療法で臨床的に安定しているが、tHcyは、ルーチンのフォローアップの一環として測定され、濃度は再び高度に353μ mol/Lで上昇した。Met（16μ mol/L）は低く、MMAは評価されなかった。 培養線維芽細胞におけるＣｂｌｃ欠損は，Ｍｅｔとセリン形成，コバラミン取り込みと補酵素合成，プロピオン酸取り込みにより証明された。 分子遺伝学的解析は、c.565C>a(p.R189S)エクソン4のミスセンス変異のホモ接合性を明らかにした。 この変異は、以前に二つのスペイン語遅発患者、不特定の起源の一つの遅発患者と二つのポルトガル語早発患者における化合物ヘテロ接合性に記載されていた。

当初、37-66μ mol/L前後のtHcyレベルは、毎日のIV OH-Cbl注射および経口ベタイン（16g/d）、カルニチン（1g/d）および葉酸（5mg/d）で達成された。 今後5年間で、tHcyレベルの中央値は70μ mol/L（範囲24〜149μ mol/L）であり、血液MMAの中央値は18μ mol/L（ref<0.28）であり、Metの中央値は28μ mol/Lであった。 一方，患者は腎移植を受け，その後五年間，腎機能は安定していた。 心臓形態は正常化したが，三つの薬剤の組み合わせによる降圧治療が必要であった。 興味深いことに、心理社会的適応と機能は著しく改善した。 患者は、永続的な関係と家族生活を維持し、社会的接触を維持し、成功したプロのキャリアを追求することができるようになりました。

ケース2: 神経障害、脊髄の亜急性および複合変性、認知障害、うつ病および血栓塞栓症

以前に健康な、二十から六歳のオーストリアの男性は、対称性感覚運動ニューロパシーの臨床症状を提示しました。 家族歴は順調であり、血縁関係の証拠はなかった。 状態は進行性であり、免疫介在性神経障害の診断が確立され、免疫抑制治療が開始された。 それにもかかわらず、状態が悪化し、ビタミンB12欠乏症に基づく脊髄症が疑われ、特に患者が30歳で知覚低下、位置感覚障害、病理学的反射パターンおよび突然の歩行困難を伴う亜急性胸腔性脊髄症を発症した場合。 MyelonのMRIスキャンはこの考えを支持したが、繰り返し正常なビタミンB12血清レベルのために、仮説はもはや追求されなかった。 この時点で、患者はさらに、食欲不振のために8kgの意図しない体重減少を訴えた; 短期間の記憶障害、集中力の問題、混乱。 並行して，患者は足関節損傷後の身体活動の低下によって促進される深部静脈血栓症を発症した。 さらに，プロトロンビン遺伝子のヘテロ接合変異に起因する末梢肺塞栓症を明らかにした。 数ヶ月後、進行性の神経学的および精神医学的症状のために、患者は第三の中心にセカンドオピニオンのために移された。 神経障害と脊髄障害による感覚運動失調歩行障害のほかに，うつ病と遅い運動，記憶障害，注意障害，エグゼクティブ障害を含む認知障害を呈した。 代謝調査はかなりtHcy（228-264μ mol/L）低Met（7.7μ mol/L）と正常なビタミンB12とholotranscobolaminレベルの存在下で定性分析における高度に上昇した尿MMA排泄を増加させた。 Ｃｂｌｃ欠損は、記載されたように培養線維芽細胞における酵素および相補性研究によって証明された。 MMACHC遺伝子の分子遺伝学的解析により、イントロン1（c.82-1G>A）のスプライス部位変異とエクソン4（C.482G>a）のミスセンス変異が明らかになった。

OH-Cbl3-2mg/週IM、ベタイン2-6g PO/日、葉酸1-5mg PO/日による治療が開始され、認知および精神症状が解決され、骨髄障害が改善された。 生化学的応答が顕著であり，ｔｈｃｙ値とＭＭＡ排せつは直ちに減少したが，Ｍｅｔはかなり低いままであった。 したがって、OH-Cbl治療は3-5mg IM/週に適応し、メチオニン2-125mg/dを補充した。 このスキームの後、患者は広く回復したが、骨髄障害の残基が残った。 主な愁訴は，臀部および主に下肢の感覚機能障害および低感覚であり，運動機能はほぼ完全に回復した。 誘発電位は有意な改善を示したが，軸索損傷の解決はなかった。 血栓症は、フォローアップの四年間に発生しませんでした; 腎機能，肝機能，心機能，視力，検眼鏡所見は正常であった。 THcy濃度は50〜60μ mol/Lの間で安定したままであり、40〜50μ mol/Lの上部正常範囲で満たされ、MMA排泄は65mmol/molクレアチニンに減少した（参照範囲<10）。

ケース無関心、可逆性白質異常、麻痺および呼吸不全

モロッコ系の34歳の女性は、無関心、混乱および四肢麻痺の増加の評価のために神経科に入 家族歴は目立たず、患者は喫煙、アルコールを飲んだり、違法薬物を使用したりしませんでした。

弱さと不安定で驚異的な歩行と下肢の腱反射の喪失が二年前に発生しており、その時点で感覚運動脱髄性多発神経障害と同定されていた。 脳脊髄液（ＣＳＦ）分析は正常であり，抗ガングリオシド抗体の血清学的検査は陰性であった。 静脈内免疫グロブリンで治療した患者は顕著な回復を示した。 回復期に不安障害と診断した。 しかし、次の12ヶ月の間に、彼女の精神疾患の分類は数回改訂され、精神医学的薬物の様々な組み合わせが処方された。

入院の約四週間前、モロッコ滞在中に、患者は精神医学的薬物を中止し、神経弛緩性悪性症候群と一致する症状のために急性入院した。 その後、モロッコから帰国した後、彼女の家族は嗜眠と衰弱の増加に気づき、その結果、セルフケアとコミュニケーションができなくなった。

神経生理学的検査に基づいて、急性軸索多発神経障害と診断された。 さらに，ガドリニウム投与による脳のＭＲＩでは，両半球の白質を主に関与させ，中脳構造に拡張することなく，信号異常の広い領域を明らかにした。 ＣＳＦ分析により，乳酸，正常細胞数，蛋白質およびグルコースの最小増加が得られた。 自己免疫疾患ならびに感染性および悪性腫瘍関連の病因、眼科的調査および重金属または有機化学物質への曝露の分析のための広範な試験は、正常な結果を明らかにした。 腹痛の間欠的なエピソードはポルフィリン症の疑いを促し、実際には、尿および血液検査は、ポルフォビリノーゲンとデルタ-アミノレブリン酸の軽度の上昇を明らかにした。 ポルフィリン症の遺伝子検査が陰性であることが判明するまで，ヘメルギネートによる治療コースを推定的に開始した。

対症療法にもかかわらず、患者の状態は次の四週間にわたって徐々に低下し、挿管および機械的換気を必要とする呼吸不全を引き起こした。 さらに，予防的皮下低分子量ヘパリンの一貫した投与にもかかわらず，両側深部静脈血栓症が発生した。

患者は、さらなる評価のために神経クリティカルケアユニットに移された。 神経軸索の繰り返しＭＲＩでは，脊髄のさらなる関与を伴う信号異常の進行を示した。 以前の調査と臨床プレゼンテーションの体系的なレビューは、正常な血清ビタミンB12レベルの存在下で上昇した血漿tHcy（53.3μ mol/L）、低Met（9.6μ mol/L）とMMA-uria（1168mmol/molクレアチニン）を明らかにした代謝ワークアップを促した。 CblC欠損は、培養線維芽細胞における酵素および相補性研究によって証明され、MMACHC変異解析は、以前に報告されているホモ接合変異（c.347T>C）を同定した。 OH-コバラミン（1000μ g）の静脈内注射による治療を開始し、二週間毎日、その後、次の四週間のために週に三回、その後、毎週の補充が続いた。 治療の四週間後、脳および脊椎MRIは白質異常の顕著な減少を示し、tHcy、MetおよびMMA濃度は正常に戻っていた。 患者は着実に改善し，人工呼吸器から離乳することができた。 集中的に作用する薬を離乳した後、患者は命令に従うことができ、二ヶ月以内に、彼女は援助を受けて歩くことができた。 しかし，混乱や記憶喪失を含む持続的な神経心理学的欠損は，集中的な神経リハビリテーションの半年後の住宅介護施設でのアフターケアを必要とした。