患者および治療

表1。 表1。 ベースライン時の患者の特徴。

2015年から2016年にかけて、合計2876人の患者がチェックメイト227パート1に登録され、そのうち1739人がランダム化された。 除外の主な理由は、試験基準を満たしていないことでした。 PD-L1発現レベルが1%以上の1189人の患者のうち、396人がニボルマブとイピリムマブを受け、396人がニボルマブ単独療法を受け、397人が化学療法を受けた。 PD-L1発現レベルが1％未満の550人の患者のうち、187人がニボルマブ＋イピリムマブ、177人がニボルマブ＋化学療法、186人が化学療法を受けた。 全生存のための最小フォローアップは29.3ヶ月であった。 試行グループの割り当ては、図S2および表S3に要約されています。 患者の特性は、ベースラインで治療群全体でバランスが取れていた（表1および表S4およびS5）。

試験中に疾患が進行した患者のうち、ニボルマブ＋イピリムマブを投与した患者の43.6％、化学療法を受けた患者の55.8％に全身療法が投与され、化学療法群の42.4％に免疫療法が投与された。 PD-L1サブグループ内およびすべての患者における治療期間、用量の数、およびその後の治療に関するデータを、表S6、S7、およびS8に提供する。

化学療法と比較したニボルマブとイピリムマブの有効性

図1。 図1. 1％以上の腫瘍PD-L1発現レベルを有する患者および事前に指定されたサブグループにおける全生存。

パネルAは、ニボルマブ＋イピリムマブを投与した群および化学療法を受けた群において、腫瘍細胞の1％以上がPD-L1（プログラムされた死リガンド1）を発現した患者における全生存の主要なエンドポイントを示している。 また、2つのグループの1年と2年の生存率も示されています。 Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG)のパフォーマンス-ステータス評価では、0のスコアは患者が完全に活動していることを示し、1のスコアは患者が物理的に激しい活動に制限されているが外来であることを示している。 集団全体の階層化されたハザード比は、97.72％の信頼区間（CI）で示されています。 ＣＮＳは、中枢神経系を示す。

PD-L1発現レベルが1％以上の患者では、全生存期間の中央値は17であった。ニボルマブ＋イピリムマブで1ヶ月（95％信頼区間、15.0～20.1）、化学療法で14.9ヶ月（95％CI、12.7～16.7）（P=0.007）（図1A）。 1年および2年の全生存率は、ニボルマブとイピリムマブでそれぞれ62.6％および40.0％であり、化学療法でそれぞれ56.2％および32.8％と比較した。 全生存率は、ニボルマブとイピリムマブを投与した患者の方が化学療法を投与した患者よりも有意に高かったが、比例危険性の仮定は満たされなかった。 死亡のハザード比は0.79（97。72%信頼区間、0.65から0.96)(表S2)は、利益の全体的な推定値を提供し、化学療法による一時的な初期生存利益、ニボルマブとイピリムマブによる長期利益によ ほとんどのサブグループの全生存率は、ニボルマブとイピリムマブを支持した（図1B）。 無増悪生存期間の分析の結果はまた、化学療法よりもニボルマブ＋イピリムマブを支持した（図１）。 S3）。

図2。 図2. 1％未満の腫瘍PD-L1発現レベルを有する患者およびすべての患者における全生存。

ニボルマブとイピリムマブを投与した群および化学療法を受けた群における全生存期間の中央値は、腫瘍PD-L1発現レベルが1％未満の患者（パネルA）および全集団（パネルB）における全生存期間の中央値である。 また、2つのグループの1年と2年の生存率も示されています。

我々はさらに、PD-L1発現レベルが1％未満の患者およびすべての試験患者の事前指定された記述分析において、化学療法と比較して、ニボルマブとイピリムマブを評価した。 PD-L1発現レベルが1%未満の患者では、全生存期間の中央値は、ニボルマブ＋イピリムマブ（17.2ヶ月、95%CI、12.8～22.0）では化学療法（12.2ヶ月、95%CI、9.2～14.3）よりも長く、死亡ハザード比は0.62（95%CI、0.48～0.78）であった（図2A）。 この利点は、ほとんどのサブグループにわたって観察された（図１）。 S4）。 2年間の全生存率は、ニボルマブとイピリムマブで40.4％、化学療法で23.0％であった。

すべての試験患者の間で、PD-L1発現レベルにかかわらず、ニボルマブとイピリムマブを投与した患者の間では、化学療法を受けた患者よりも期間の中央値と全生存率が高く、それぞれ17.1ヶ月（95％CI、15.2-19.9）と13.9ヶ月（95％CI、12.2-15.1）、全生存率はそれぞれ40.1％と29.7％であった。、2年で（図2B）; 全体的な生存利益は、ほとんどのサブグループにわたって一貫していた（図10B）。 S5）。 無増悪生存率、客観的奏効率、および奏効期間に関するニボルマブ＋イピリムマブの利益は、ＰＤ−Ｌ１発現レベルが１％未満の患者およびすべての試験 Ｓ６およびＳ７およびテーブルＳ９）。

階層的試験における二次エンドポイント

ニボルマブ単独療法およびニボルマブプラス化学療法と比較したニボルマブプラスイピリムマブの有効性

イピリムマブの寄与は、PD-L1発現レベルが1％以上の患者におけるニボルマブ単独療法と比較したニボルマブプラスイピリムマブの分析において評価された（図。 また、ＰＤ−Ｌ１の発現量が５ ０％以上のものであった（図３）。 Ｓ９およびテーブルＳ９）。 PD-L1発現レベルが1％以上の患者では、2年での全生存率は40であった。ニボルマブとイピリムマブで0％、ニボルマブ単独療法で36.2％。 PD-L1発現レベルが50％以上の患者では、2年全生存率はそれぞれ48.1％および41.9％であった。 ニボルマブ単独療法と比較して、ニボルマブとイピリムマブで完全な反応を示した患者の割合は、PD-L1発現レベルが1％以上の患者でそれぞれ5.8％と3.0％、PD-L1発現レベルが50％以上の患者でそれぞれ8.8％と4.7％であった。 応答期間の中央値は23.2ヶ月であった（95％CI、15.2〜32。2)ニボルマブ+イピリムマブと15.5ヶ月(95%CI,12.7to23.5)ニボルマブ単独療法でPD-L1発現レベルが1%以上;PD-L1発現レベルが50%以上の患者では、反応期間中央値は31.8ヶ月(95%CI,18.7to not reached)および17.5ヶ月(95%CI,13.5to31.0)であった。それぞれ。また、PD-L1発現レベルが1％未満の患者において、ニボルマブ＋イピリムマブの効果を、ニボルマブ＋化学療法と比較して評価した（図10）。

S6）。 客観的な回答率は27でした。ニボルマブ＋イピリムマブで3％、ニボルマブ＋化学療法で37.9％。 2年では、全生存率はそれぞれ40.4％と34.7％であった。 反応期間の中央値は、ニボルマブとイピリムマブの方が、ニボルマブと化学療法の方が長かった（18.0ヶ月対8.3ヶ月）。

PD-L1発現および腫瘍変異負荷の影響

図3。 図3. 腫瘍PD-L1発現レベルおよび腫瘍変異負担による死亡リスク。

ニボルマブとイピリムマブを投与された患者、および腫瘍PD-L1発現レベル、腫瘍変異（mut）負担、または事前指定された無作為化群または探索群の両方に従った化学療法を受けた患者の死亡リスクが示されている。 PD-L1発現レベルが1%以上の群のハザード比は97.72%の信頼区間で示され、すべての患者とPD-L1発現レベルが1%以上の患者の階層化されたハザード比が示されている。

ニボルマブとイピリムマブによる全生存利益は、化学療法と比較して、PD-L1発現レベルのサブグループにかかわらず観察された。 抗PD-1単独療法の選択のために現在使用されている追加のPD–L1発現閾値の探索的分析は、より可変的な利益を示した（図3）。 679人中、58人の方が、”このレビューが参考になった”2%)腫瘍変異負担が評価された患者では、腫瘍変異負担が高い患者で無増悪生存率が改善されたという以前の観察にもかかわらず、ニボルマブとイピリムマブを投与された患者では、腫瘍変異負担が高いか低いかにかかわらず、同様の程度の全生存利益が観察された(≥10対<メガベースあたり10変異)。11

二つの主要なバイオマーカー（PD-L1発現レベルと腫瘍変異負担）を組み合わせることで、化学療法よりもニボルマブとイピリムマブの利益の大きさが増加したサブグループは同定されなかったが、これらの分析ではサンプルサイズがより控えめになった。 例えば、高いPD-L1発現レベル（≧50％）および高い腫瘍変異負担を有する患者における化学療法と比較して、ニボルマブ＋イピリムマブの全生存利益は、低PD-L1発現レベル（<1％）および低い腫瘍変異負担を有する患者におけるそれと同様であった（図3および図4）。 S10）。

安全性

表2. 表2。 ニボルマブとイピリムマブまたは化学療法のすべてのレシピエントにおける治療関連の有害事象。

ニボルマブ+イピリムマブまたは化学療法を受けたすべての患者の有害事象に関するデータを表2に示す。 試験治療に関連すると研究者によって決定されたグレード3または4の有害事象の頻度は、ニボルマブ+イピリムマブを投与された群および化学療法群で類似していた（32.8％対36.0％）。 任意のグレードの治療関連の重篤な有害事象は、化学療法（24.5％対13.9％）よりもニボルマブとイピリムマブでより一般的であり、中止に至る治療関連の有害事象（18.1％対9。1%). ニボルマブとイピリムマブを投与した群で、免疫学的原因の可能性がある任意のグレードの最も一般的な治療関連の選択有害事象は、皮膚反応（患者の34.0％）および内分泌事象（23.8％）であった（表S10）。 治療関連の死亡は、ニボルマブとイピリムマブを投与された8人の患者と化学療法を受けた6人の患者で発生した（表2）。 ニボルマブ＋イピリムマブとPD-L1発現レベルによる化学療法に関連した有害事象は、全集団における有害事象と類似しており（表S11）、以前の試験10、11のものと一致しており、発生率はより長いフォローアップで増加しなかった。11

ニボルマブ単独療法で治療されたPD-L1発現レベルが1％以上の患者391人のうち、グレード3または4の治療関連有害事象が76人の患者で発生した（19.4%)、およびあらゆる等級の処置関連の不利なでき事は48人の患者(12.3%)の中断で起因しました。 ニボルマブ単独療法群では二つの治療関連死亡が発生した。

PD-L1発現レベルが1％未満の患者では、ニボルマブ＋イピリムマブ（有害事象で27.0％、重篤有害事象で16.2％）では、ニボルマブ＋化学療法（それぞれ55.8％および19.2％）よりも、グレード3または4の治療関連有害事象または重篤有害事象が報告されていなかった。 このサブグループでは、ニボルマブ+イピリムマブを投与したグループで3件、ニボルマブ+化学療法を投与したグループで4件の治療関連死亡が発生した。