導入と目的

真性糖尿病（DM）は、スペインの人口の14％に影響を与え、1疾患の薬物治療の主な制限は、血糖値濃度として定義される低血糖のリスクである

mg/dl。2いくつかの研究では、DMの薬物治療に伴う低血糖が、薬物の副作用による緊急治療室訪問および入院の主要な原因の一つであることが示されている。3低血糖と関連付けられる薬物はインシュリンおよび古典的なインシュリンのsecretagogues（sulfonylureasおよびmeglitinides）を含んでいます。 低血糖は、自律神経系の活性化（振戦、動悸、発汗）および中枢神経系におけるグルコース欠乏症（混乱、行動の変化、意識の低下、昏睡）に起因する症状を引き起こ 重度の低血糖は、患者がその治療のための援助を必要とする低血糖のエピソードとして定義される。

低血糖の即時およびその後の結果は複数あります：それは患者の生活の質、仕事活動および運転などの一般的な日常活動に影響を及ぼし、重篤な 低血糖は、患者がそのようなエピソードのリスクを低減する目的で治療への遵守を減少させ、その結果として代謝制御が悪化する可能性がある。4さまざまな調査は厳しいhypoglycemiaと心循環器疾患間の連合を示しました。5低血糖が有害な心血管イベントを促進する可能性があるいくつかのメカニズムがあります。 低血糖は、STセグメントおよびT波の修飾、QT延長または異所性拍動のために、不整脈の前兆効果を発揮することができる。6低血糖による交感神経系の活性化は、特に以前の心血管疾患を有する患者において、心拍数および心筋収縮性の増加、および心臓過負荷につながる 低血糖の間に解放されるカテコールアミンおよび他のペプチッドはそれからアテローム性動脈硬化を支持するかもしれない血小板の活発化およ7低血糖エピソードはまた、特に入院が必要であることが判明した場合、DMに関連する直接的および間接的な経済的コストの増加をもたらす。8

私たちの設定では、低血糖症の患者の特徴を評価している研究はほとんどなく、近年は実施されていません。9これはhypoglycemiaの危険の点では改善された安全プロフィールを提供する新しい薬剤のクラスおよびインシュリンのアナログの出現によって特徴付けら

本研究の目的は、当院の救急部における低血糖のために見られるDM患者の特性、治療および経過を分析することであった。

患者と方法

レトロスペクティブ観察研究は、病院Universitari de Bellvitge（バルセロナ、スペイン）で実施されました。 私たちは、低血糖の診断で2012年から2014年の間に私たちのセンターの緊急治療室で見られる患者を含めました。 DMと診断されていない患者は除外され、毛細血管または血漿グルコースレベルの

mg/dlが確認されなかった症例も除外された。

我々は、患者の年齢、DMの種類、疾患の発症からの時間、血糖コントロールの程度、血管および腎合併症の存在だけでなく、他の関連する併存疾患（認知障害およ 各エピソードを参照するデータは、電子救急医療報告書からコンパイルされました。 病歴に関する情報は、電子プライマリケア履歴（Estació Clínica d’Atenció Primària）から得られた。 血糖コントロールの程度は、前の三ヶ月でこのパラメータの測定が利用可能であったそれらのケースでグリコシル化ヘモグロビン（Hba1C）濃度に基づいて 電子症例歴システムの導入前にDMと診断された患者では、DMの診断日が電子症例歴に診断が記録された日付であったため、DMの発症からの時間は間隔（10年未満またはそれ以上）で層別化された。 腎不全は、少なくとも三ヶ月にわたって複数の測定でml/分/1.73m2の推定糸球体濾過速度（eGFR）として定義されました。

この研究は、ヘルシンキ宣言（Fortaleza、2013）の勧告に従って実施された。 これは遡及的分析であったため、患者のインフォームドコンセントは必要とは考えられなかった。 患者データは、個人データ保護に関する有機法15/1999の規定に従って匿名化されました。 この記事は、病院Universitari de Bellvitgeの臨床研究倫理委員会によって出版のためにレビューされました。定量的変数は平均および標準偏差（SD）として報告され、定性的変数は数および割合として報告された。

定量的変数は平均および標準偏差（SD）とし 定量的変数の比較分析は、正規データ分布の非存在下でパラメトリック検定（Ｓｔｕｄｅｎｔ ｔ検定）またはノンパラメトリック検定（Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ Ｕ検定）を用いて行った。 予想頻度が５未満の細胞の割合が２ ０％を超えた場合に、カイ二乗検定またはノンパラメトリック検定（Ｆｉｓｈｅｒの正確検定）を用いて質的変数を比較した。 両側検定をすべての変数に使用し、有意水準は5％でした。

結果

研究期間中、低血糖と診断された184人の緊急治療室訪問が181人の患者に記録された。 これらの症例の三十から五は、DMの診断を受けていない患者を関与させたため、または緊急ケアレポートが70mg/dl以下の毛細血管または血漿グルコースレベ

表1は、患者の疫学的および臨床的特徴を示す。 分析に含まれる149のイベントのうち、122（81.9％）は2型DM患者で発生し、24（16.1％）は1型DM患者で発生し、3（2％）は他のタイプのDM（移植後DM、膵臓癌に続発する糖尿病、およ 平均患者年齢は70.5歳（SD：15.9）であった。 患者の合計69.4％が10年以上前にDMと診断されていた（疾患の発症からの時間は二つのケースで確立することができなかった）。 先行する三ヶ月以内に得られたHba1Cの測定は、75例（50.3％）で利用可能であり、平均値は7.5％（SD：1.8）であった。

2型DMの患者は1型DMの患者よりも高齢であり（75.4対46.5年;p

0.05）、Hba1c濃度は低かったが、差は統計的に有意ではなかった（7.4％対8.1％[SD：1.8(p=0.08)。 2型DM患者は、アクティブなアルコール乱用を除いて、他の心血管危険因子、慢性合併症および他の併存疾患の有病率が高かったが、いくつかのケースでは、おそらく関与する症例の数が少ないため、統計的に有意ではなかった（表2）。 2型DMの患者の間で注目されているのは、腎不全（38.5％）および認知障害（19.7％）の有病率であり、1型DMの患者は8.3％のアルコール乱用の有病率を示した。 患者のわずかな割合（4。タイプ2DMとのそれらの2%）は肝硬変と診断されました。 タイプ2DMの患者の九パーセントは制度化されました。 患者の合計12.7％は、緊急治療室の訪問前の月に病院に入院していた（12緊急医療入院、5選択科目の手術のための入院、および緊急手術のための二つ）。 2型と1型DMの患者の前月の入院頻度の差は統計的に有意ではなかった（それぞれ13.1％対8.3％、p=0.7）。

症例の73.2％において、低血糖の提示症状は神経血糖減少症に対応した。 低血糖誘発因子は、分析された67例の149例（45％）で引用された。 最も一般的な要因は、食物摂取量の減少（64.2％）およびインスリン療法の強化（28.3％）であった。 より少なく共通の誘発要因は高められたインシュリンのsecretagogueの適量（4.5%）、インシュリン療法の開始（4.5%）、忍耐強いantidiabetic処置の管理の間違い（3.3%）、身体活動（2.4%）、およ 9の67例では、複数のトリガー要因がありました。

八十から四患者（56。4％）は、緊急治療室に到達するために医療輸送を必要としました。 低血糖エピソードの治療は、144例のうち149例で指定された。 42例（29.2％）では、治療は経口炭水化物に限定されていた。 残りの70.8％の症例では、非経口治療（静脈内グルコースおよび/またはグルカゴン）が投与された。緊急治療室での平均滞在時間は7.9時間（SD：5.4）でした。

ほとんどの患者（86.6％）は緊急治療室から家に退院した。 入院を必要とする20人の患者のうち、95％が2型DMを有していた。 このうち、421%はインシュリンなしで単独で口頭antidiabeticsと、扱われ、大半(87.5%)はグリベンクラミドを受け取りました。 入院の平均期間は1.8日（SD：1.2）であった。

議論

私たちの研究は、私たちのセンターの緊急治療室で見られるほとんどの低血糖エピソードは、腎不全や認知障害などの関連疾患状態の有病率が高い、高齢の2型DM患者で発生したことを示しています。 さらに、彼らは主にインスリンまたはスルホニル尿素、特にグリベンクラミドを受けていた。

低血糖の個々のリスクは、1型DM患者でより大きい。10しかし、タイプ2DMは糖尿病のすべてのケースの90%を占めます;その結果、人口レベルでほとんどのhypoglycemicエピソードはタイプ2DMの患者に起こります。 さらに、1型DMの患者は低血糖に慣れているため、おそらくこの理由からあまり相談しないでください。

私たちの研究では、患者の60％以上が10年以上DMを患っており、2型DM患者の平均年齢は75.4歳であった。 英国低血糖研究グループの前向き試験では、インスリンで治療された2型DM患者で5年以上低血糖の頻度が増加し、最近診断された1型DM患者と同様11他の研究では、2型DM患者における重度の低血糖の発生率は、年齢およびDMの持続時間とともに増加することが示されている。12低血糖に対する調節ホルモン応答は、65歳以上の個人の低血糖レベルで活性化されることが報告されている。さらに、２型ＤＭは、膵臓ベータ細胞機能の漸進的な喪失を特徴とする。 このβ細胞機能の喪失は、特に膵臓α細胞のグルカゴン分泌応答に関して、低血糖に対する不十分な調節応答と関連している。14これらの要因は、より高度なDMを有する高齢の患者における低血糖のリスクの増加に寄与する可能性がある。

私たちの研究では、グローバルな患者の34.9％とタイプ2DMサブグループの患者の38.5％の合計が腎不全を有していました。 さまざまな研究では、慢性腎臓病が重度の低血糖のリスクを増加させることが示されています。15腎臓はグルコース恒常性に関与し、新糖形成および濾過されたグルコースの再吸収に寄与する。 さらに、多くの低血糖薬および/またはそれらの代謝産物は腎臓を通して排泄される。 腎不全は、それによって低血糖イベントを好む、これらのメカニズムを変更することができます。16

認知症は、2型DM患者の19.7％で診断されました。 DMと認知症との関連の証拠があります。17多くの要因が、DM患者における認知症のリスクの増加に寄与する可能性がある（血管合併症、中枢神経系に対する高血糖の直接の影響、インスリン抵抗性）。 低血糖は、DMと認知症との関係に影響を与える可能性のある潜在的な要因の1つです。 低血糖エピソードは神経損傷を引き起こす可能性があり、神経可塑性が限られている高齢の患者では特に関連している可能性がある18。 低血糖はまた、脳虚血を促進することができる内皮機能および凝固機構の変化と関連している。19前向き臨床研究は、重度の低血糖と認知症との間の疫学的関連を同定している。20しかし、認知機能の低い患者は、低血糖の症状を認識し、低血糖の素因を特定し、問題を修正するための措置を採用する際の問題により、低血糖の影響を受けやすくなるため、認知症と低血糖との関係は双方向である可能性がある。 したがって、因果関係は議論の余地があります。

アルコールは新糖新生を減少させ、低血糖を助長する。 さらに、いくつかの研究では、アルコールが低血糖によって誘発される認知機能の変化を悪化させることが示されている。21これらの要因は、アルコール乱用が1型DM患者、すなわち関連疾患状態の少ない若年患者において比較的一般的な関連因子である理由を説明する

いくつかの研究では、DMの薬物治療に関連する低血糖が、退院後の高齢患者において最も一般的な副作用の一つであることが示されている。22私たちの研究では、患者の12.7％が緊急治療室の訪問前の月に入院していました。

の合計78。タイプ2DMの患者の7%はインシュリンと扱われました。 残りの21.3％は、スルホニルウレアまたはメグリチニド（大多数の症例ではグリベンクラミド）で処理された。 スルホニル尿素の中では、グリベンクラミドは低血糖のリスクの増加と関連している。 従って臨床ガイドは腎不全の患者の他の第二世代のsulfonylureas（glimepiride、gliclazideおよびglipizide）、23の使用を特に助言します。我々の研究でグリベンクラミドで治療された24人の20人の患者のうち、腎不全があった。 このような状況は、私たちの設定では例外的ではありません。 最近の研究では、慢性腎臓病の有病率とスペインの2型DMを有する65歳以上の患者における関連する特徴を分析した。 この研究では、腎機能が悪化するにつれてスルホニル尿素の使用は減少したが、スルホニル尿素で治療された患者の10.5％がGFR

45ml/分であり、スルホニル尿素の使用は推奨されない状況であることが示された。 同じ調査はこの状態のglibenclamideの使用の形式的な禁忌にもかかわらずglibenclamideと扱われる患者の36.4%に腎不全が、あったことが分りました。25

低血糖イベントは、DMに関連するコストの増加を意味する。26この点で、患者の56.4％が緊急治療室に到達するために医療輸送を使用し、緊急治療室で費やされた平均時間は7.9時間であり、患者の13.4％が入院を必要とし、平均滞在期間は1.8日であった。 経口抗糖尿病薬単独で治療された2型DM患者は、世界的な研究コホートの21.3％を占めた。 しかし、病院に入院した患者の場合、経口抗糖尿病薬単独で治療された患者は42を表した。症例の1％、およびこれらのうち、大多数（87.5％）がグリベンクラミドを受けた。 この状況は、おそらくいくつかのスルホニル尿素および/またはそれらの活性代謝産物の長時間作用性効果に二次的である。27

私たちの研究にはいくつかの制限があります。 事実上、これは限られた数の症例を対象としたレトロスペクティブ研究であり、単一のセンターで実施され、臨床情報は救急医療報告書および電子症例歴から収集された。 最近のHba1C測定は、血糖コントロールの分析のためのすべてのケースで利用できませんでした。 さらに，緊急治療室で見られる低血糖の症例のみを考慮した。 さらに、我々はmg/dlの文書化された毛細血管または血漿グルコース濃度を有する症例のみを含めた。 これは、除外された症例の中には、血糖値が記録されていない、または低血糖の事前確認がないにもかかわらず、一貫した症状の存在下で治療が開始された低血糖エピソードであった可能性があることを意味する。 いずれにせよ、我々の結果は、低血糖のために救急部門で見られる患者の特性を評価した他の国の前向きな多施設研究の結果と一致している。28米国で実施された研究では、2型DM（低リスク、中間リスク、または高リスク）の患者において、緊急治療室の訪問または入院を必要とする低血糖に罹患す29このツールは、年齢、インスリンおよび/またはスルホニル尿素の使用、および腎機能の程度を含む6つの臨床変数を使用し、そのすべてが私たちの研究

結論として、当センターの緊急治療室で見られる低血糖エピソードのほとんどは、2型DMおよび他の併存疾患、特に腎不全および認知障害の有病率が高 DM治療の個別化は、患者の年齢、腎機能および認知能力などの低血糖の危険因子を考慮に入れるべきである。 スルホニル尿素療法が示されれば、glibenclamideは避けるべきです。 近年、新しいグルコース低下薬（ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、ＧＬＰ−１受容体作動薬、ＳＧＬＴ２阻害剤）および新しいインスリン類似体（ｄｅｇｌｕｄｅｃ、ｇｌａｒｇｉｎｅ Ｕ３ ０ ０）が利用可能になり、低血糖リスクに関連して他の治療選択肢よりも利益が得られるようになった。30-32これらの新薬が直面している限界は、それらのより大きなコストと、それらが比較的最近導入されたという事実である。 それにもかかわらず、それらはhypoglycemiaを避けることが重要な問題であるとき処置の代わりとして考慮されるべきです。

利益相反

著者は、利益相反がないことを宣言します。