アテローム性動脈硬化プラークは、動脈分岐および曲がりの近くに発生する傾向があるという観察は、血行力学的力がアテローム性動脈硬化症の発症および進行に重要な役割を果たすという広く受け入れられている概念につながっている。1これらの力は主に血管形状によって決定されるため、特定の個体は特定の血管形状によってアテローム性動脈硬化症を発症するリスクが高い可能性があることが示唆されている。2初期の研究では、正常および罹患した頸動脈の平面血管造影から測定された枝径と角度の間にほとんど差がなかった;3しかし、頸動脈分岐を含む様々な分枝血管のその後の研究は、この幾何学的リスク仮説に適格な支持を与えている。4-9

アテローム性動脈硬化症の幾何学的リスクの概念の中心は、血管の形状が人口全体で十分に広く変化するという仮定である。 欧州頸動脈外科試験（ECST）のほぼ3000人の患者からの血管造影の最近の分析は、頸動脈分岐の直径と面積比の主要な個人間の変動があったことを説得力10しかし、≥30％の狭窄を有する血管を除外することにより、幾何学上の疾患の二次的影響を最小限に抑えようとしているにもかかわらず、著者らは、従来の血管造影では検出できない初期のアテローム性変化が解剖学的変動の過大評価につながっている可能性があることを認めた。 これが事実であったかもしれないことは膨張し、曲がりくねった頸動脈が若い主題対より古いでより頻繁であるルーチン臨床経験によって提案され したがって、血管血行動態とアテローム性動脈硬化症との関係を解明する私たちの目標に向かって、定量的に、若い成人の頸動脈分岐は、実際には、高齢者のものよりも少ない個人間変動を示すという仮説をテストするために着手しました。

方法

若いグループは、25人の表面上健康なボランティア（24±4年、範囲、19-38年、14M：11F）で構成されていました。 25歳以上の被験者の対照群（63±10年、範囲、42-75年、12M:13F）は、Stroke中予防およびアテローム性動脈硬化症研究センター（ロンドン）で追跡されている無症候性患者の中から募集された。 包含の規準は前の二重超音波の検査およびMRIのためのcontraindicationsに基づいて両側に≥30%の狭窄症でした。 本学の倫理審査委員会は実験プロトコールを承認し，すべての被験者がインフォームドコンセントを行った。

古いグループのベースラインの人口統計学的特徴は次のとおりでした: 14(56%)は高血圧、4(16%)は糖尿病、1(4%)は現在の喫煙者、5(20%)はexsmokers、BMIは27.6±2.8kg/m2、総コレステロールは5.44±1.17mmol/L、トリグリセリドは1.97±1.81mmol/L、総プラーク面積11は0.881±0.611cm2であった。 人口統計データは若いグループのために収集されませんでした。

イメージングとルーメン再構成

MRIは、両側フェーズドアレイコイルを使用して1.5-T Signaスキャナ（GE Medical Systems）で行われました。 局在化した後、両方の頸動脈分岐は、平均して、28×2ミリメートルの厚さ、横、0.313ミリメートル公称面内解像度と連続したスライスを取得した末梢ゲート黒血MRIプロト スキャンパラメータには、2D高速スピンエコー、厚さ8cmの優れた飽和バンド、160×160mm2の視野、512×384のアクイジションマトリックス、2R-R繰り返し時間、15msのエコー時間、および4つのエコートレイン長が含まれていた。 最初の局在化スキャンを含む総捕捉時間は、典型的には、被験者あたり15分であった。

左と右の共通、内部、および外部頸動脈（それぞれCCA、ICA、およびECA）の内腔境界は、半自動化技術を用いて黒の血液画像のそれぞれから抽出されました。ECAの12遠位枝は、その小さなサイズのために除外されました。 得られた輪郭のスタックは自動的にバイナリ画像ボリュームに変換され、その中で3D離散動的contour13が膨張して3Dルーメン形状を定義しました。 頸動脈分岐のイメージングおよびデジタル再構成の追加の詳細は、他の場所で提供されています。14

幾何学的特性評価

デジタル再構成されると、各3Dルーメン幾何学は、新しい、完全に自動化された幾何学的特性評価に供されました。 過去の研究では、血管の寸法および比は、様々な場所で測定されており、典型的には、分岐頂点のようなユーザーが特定したランドマークからの公称距離の点で定義され、多くの場合、研究から研究まで定義が変化する。 本研究では，演算子バイアスを最小化し，将来の研究のための幾何学的定義の標準化を促進するために，より厳密かつ客観的な基準に基づいて測定を行うことを試みた。

図1Aに示すように、中心線は最初にCCAからICAおよびECA分岐のそれぞれに生成されました。 それらの定義によれば、各中心線は、容器に内接する最大半径の球の中心をホストする。 （実際には、最大内接球の直径は、容器の最小直径に近似する。）これらの中心線路とそれらの関連する球半径は、分岐の原点と公称平面を識別し、その3構成枝に容器を分割するために使用されました。その後、この容器固有の座標系に関して幾何学的特性評価が進行した。

異なる形状とサイズを持つ分岐のための客観的な幾何学的パラメータを定義するために、我々は最初に最大内接球に基づいて中心線に沿っ 図1Bに示すように、各中心線原点（すなわち、CCA0、ICA0、およびECA0）から出発し、分岐から離れて移動すると、それぞれの点に接する最大内接球の中心（すなわち、CCA1、ICA1、およびECA1）が同定された。 従ってこのプロセスを繰り返すことは1つの球の半径間隔をあけられた一連のポイントを作り出し、わずかな容器の直径または半径の整数数に基づ

分岐から離れて来る枝の相互角度を計算するために、枝の向きは、最初に枝の原点（CCA0、ICA0、およびECA0）から遠位の点1球半径（それぞれCCA1、ICA1、およびECA1） 次に、図１Ｃに示されるように、分岐角度は、分岐平面上へのＩＣ ＡベクトルとＥＣ Ａベクトルの投影との間の角度として単純に定義された。 同様に、ICA角度は、ccaとICAベクトルの分岐面への投影との間の角度として定義され、ICA平面性は、CCAとICAベクトルの面外成分との間の角度として定義された（図1D）。

血管のねじれはL/D−1として計算され、図1AのICAに示すように、Lは原点から枝の端までの中心線の長さであり、Dはこれら2点間のユークリッド距離である。 したがって、曲がりくねった船の長さが完全に直線的な経路に比べて分数的に増加すると考えることができます。 したがって、0.0の曲がり角は完全にまっすぐな容器に対応しますが、たとえば0.2の曲がり角は2点間の最短距離よりも20％長い容器を識別します。

SchulzとRothwellの直径および面積比データとの比較を容易にするために、分岐からできるだけ離れた10の断面積および直径が同定された。 私たちの特定のMRIプロトコルから利用可能な軸方向のカバレッジが減少したため、血管壁が平行である、すなわち、その研究と一致する場所でこれらを測定することは必ずしも可能ではありませんでした。 代わりに、断面積が計算された球半径ベースの距離メトリックの観点から、一貫した距離を単純に定義しました。 図1Bに示すように、これらはポイントCCA3、ICA5、およびECA1に配置されました。 （これらの場所は、Ｇｏｕｂｅｒｇｒｉｔｓらによって使用されたものと一致するように選択された。16,17頸動脈分岐の彼らの研究で.）断面積は、各分岐面とこれらの各点における中心線に垂直な平面との交点によって定義された。 分岐面積比は、ICA面積とECA面積の合計をCCA面積で割ったものとして計算した。 ICA/CCA、ECA/CCA、およびECA/ICA直径比は、それぞれの面積比の平方根として計算され、（典型的には非円形）血管断面が等価面積の円であると仮定するのと同等である。

デジタル管腔の再建の精密のスキャンにスキャンおよびオペレータ可変性の結合された効果は3人の年配の主題の繰り返されたイメージ投射幾何学的パラメータの再現性は、その研究からのデジタル再構成を使用してここで同様に評価された。

統計分析

各幾何学的パラメータについて、グループを2元ネストされたANOVAによって比較しました。 データの個人間変動の潜在的な原因として、年齢層（若年層と高齢者）と性別の2つの要因が同定されたため、これらの間の相互作用が含まれていました。 ネスティングは、各被験者がデータに2つの容器を貢献したという事実を説明するために導入されました。 従属幾何学的変数のいくつか（分岐角、CCAねじれ、およびICAねじれ）は、年齢層間で異なるSDsを提示したため（ratio>4）、逆変換を適用して、分析前に不等分散 2つの年齢層の分散の体系的な比較は、血管が性別に関係なく同じ年齢層にプールされたため、Fテストによって行われました。 古いグループ内では、各幾何学的パラメータに対するベースライン人口統計データの効果は、同様にネストされたANOVAを使用してテストされました。 すべての統計解析は、オープンソースのR言語と統計計算のための環境（バージョン1.9）を使用して実行されました。 有意性は、テストされた幾何学的パラメータの数によって、Bonferroni手順に従って補正された通常の値を反映して、P=0.05/9=0.0056のレベルで仮定された。

結果

若いグループと古いグループのための再構築された頸動脈分岐ルーメン形状の完全なセットは、それぞれ図2と3に示されています。 若い頸動脈分岐は、古い被験者と比較してはるかに少ない幾何学的変化を示すことが明らかに見られ、これは表1に要約された幾何学的パラメータの記述統計によって裏付けられている。 特に、Fテストは、若い頸動脈分岐形状の個体間変動が古いグループのものよりも有意に低かったことを明らかにした。 ANOVAは、年齢のグループ化（すなわち、若い対古い）が分岐角、ICA角、およびCCAねじれに有意な効果を持っていたことを明らかにした。 古いグループ内では、0.0056の保守的なBonferroni補正されたP値を使用して幾何学的パラメータにベースライン人口統計の有意な影響はなかった;しかし、ICA：CCA直径比（P=0.0095）と関連する分岐面積比（p=0.0058）に対する総プラーク面積のほぼ有意な影響があった。

最後に、表2に要約されるように、幾何学的パラメータは非常に再現性があり、SDsはそれぞれ高齢群および若年群のそれに近いまたはそれ以下で観察された個体間変動。 p>

議論

私たちの研究は、実際には、ほとんど、あるいはまったく頸動脈疾患を持つ古い被験者の頸動脈分岐幾何学 これは定量的に若い対古い被験者における血管形状の相対的な均質性を示す逸話的な証拠をサポートしています。 また、ECST研究からのデータは、実際には、アテローム性動脈硬化症の二次的な影響によって混乱している可能性があることを示唆している。 内膜肥厚と起源のICA角9の間の関連付けの最近の発見はまた、頸動脈分岐擬人化の私たちのコンパニオン研究は、体の矢状面に対する頸動脈分岐の向き（起源のICA角に関連する量）が有意に少ない変数であったことを示したため、アテローム性動脈硬化症の影響によって交絡されている可能性があります若いグループ対古いグループ内で。19

潜在的な欠点

2つのグループの間に強い有意差が見られたという事実にもかかわらず、私たちのサンプルサイズはECST研究の幾何学的変動 それにもかかわらず、Fテストは、面積比（P<0.0001）の場合を除いて、私たちのSDsとECST研究から派生したものとの間に有意差を明らかにしなかった。 対になっていないtテストでは、平均直径と面積比が有意に高かったことが明らかになりました（P<0.0001）; しかし、これは私たちの黒血MRIプロトコルの比較的限られた軸方向のカバレッジに起因する可能性があります。 これを実証するために、我々は頸動脈分岐diameters20の詳細な調査から直径と面積比を計算し、ほぼ私たちに対応する近位部位から派生した比は、より密接にECST研究のために定義されたものと一致する遠位部位から派生したものよりも同様に高かったことがわかった：0.78対0.71（ICA/CCA）;0.75対0.53（ECA/CCA）;0.97対0.75（ECA/ICA）;および1.17対0.77（面積比）。

測定部位の選択のこの効果は、ECST研究およびGoubergrits et al.16,17図4に示されている：私たちの測定は、後者の研究で使用されたものに匹敵する場所で意図的に行われたものであり、その直径と面積比は私たちの Fテストは同様に、これらの2つのグループ内の個体間の変動の間に有意差を明らかにしなかったが、対になっていないtテストは、ECAの平均間にのみ有意差を明らかにした：ICA直径比（P=0.0015）。 したがって、我々は、我々のデータは、比較的小さなサンプルから引き出されているにもかかわらず、より広い集団の代表であると結論づけている。 一方、我々は、このような小さなサンプルサイズは、我々は我々の古いグループの血管形状にsex21とプラークburden9の有意な効果を確認することができなかった理由を説明する血管形状とベースライン人口統計との関係を解明するために不十分であろうことに注意してください。

幾何学的リスク仮説への影響

我々の知見の必然的な含意は、頸動脈分岐の幾何学的変化は、加齢および/または疾患とともに増加す これらの2つの要因を分離することは困難であるが、我々は、ECST研究からのデータは、<30％の狭窄を有する患者および血管造影で明らかな疾患のない患者において同様のレベルの変動を示したことに注意してください。 このことから、我々は、幾何学的変動が軽度の疾患の進行とともに必ずしも増加するとは限らないことを推測し、そうでなければ、これらのグループは、個々の間の変動の異なるレベルを有することを期待するであろう。 頸動脈分岐幾何学的形状の変化は、したがって、早期の、血管学的に静かな疾患または、単に、血管老化プロセスの影響を反映する可能性が高いです。 ＩＣＡ：ＣＣＡ直径および分岐面積比に対する総プラーク面積のほぼ有意な影響は，前者が当てはまることを示唆しているが，これらの可能性を区別しない。 また、我々は、アテローム性動脈硬化症の幾何学的リスクの唯一の縦断的研究は、大腿動脈のために、血管ねじれの変化が（血管学的に定義された）アテローム性動脈硬化症の開発に先行し、と結論したことに注意してください。22少なくとも、これらの観察は、若者における頸動脈分岐の幾何学が必ずしもその将来の状態を予測していないことを示唆している。

あるいは、若年成人の頸動脈分岐形状におけるささやかな個人間の違いは、まだアテローム性動脈硬化症の幾何学的リスクを生じさせる可能性が これは、幾何学的リスク仮説を支える機械論的リンクを提供するのは、幾何学的に焦点を当てているすべてのものに対して、幾何学的に誘発される局所的な血行力学的力であるからである。 幾何学に対する局所血行力学的力の感受性は定性的な意味では十分に理解されているが、アテローム性動脈硬化症に関連する血行力学的パラメータの個々の変動の観点から幾何学の”主要な”または”控えめな”個人間の変動が何を意味するかを知るために定量的に十分に理解されていない。 （これは、計算流体力学の分野における最近の発展を考えると、変更する態勢を整えています。23）まだ、我々の再現性データは、mriによる頸動脈分岐ジオメトリの非侵襲的特性評価における固有の変動は、若いグループの個人間変動とほぼ同じ順序であ これは、本研究で観察された個人間変動のレベル、特に2つのグループ内の個人間変動の有意な差が実際のものであり、単なる固有の測定変動の反映ではないことを確認するものではありませんが、幾何学的リスクが実際に検出される可能性のある年齢に関する下限&30歳を示唆しています。

概要

私たちの調査結果は、頸動脈分岐の幾何学的変化が加齢または早期アテローム性動脈硬化症の進行とともに有意に増加することを明 しかし彼らは個人の幾何学がアテローム性動脈硬化症の開発そして進行を予測するかもしれないという考えを証明するか、または反証しません。 むしろ、彼らは、血管形状、局所血行動態、血管老化、およびアテローム性動脈硬化症の間のより複雑な相互関係を指摘しており、その解明にはほぼ確実に前向き研究が必要である。

我々は、非侵襲的イメージングと3D画像処理の組み合わせは、客観的かつ再現可能な方法で血管形状を特徴付けるために使用することができる方法をここに示している;と,だから,MR血管造影の使用の増加に伴い,このような前向き研究は、特に幾何学的変化が進化するように見える30-60歳の年齢層で可能でなければなりません. これを念頭に置いて、私たちは幾何学的定義の標準化を奨励することを期待して、私たちの幾何学的特性評価ツールを公開ドメイン24に配置しました。

脚注