Abstract
CD147は広く発現されている積分原形質膜糖タンパク質であり、シクロフィリン、カベオリン-1、モノカルボン酸トランスポーター、インテグリンなどの異なるパートナーと組み合わせて様々な生理学的および病理学的活性に関与している。 最近のデータは、ＣｙｐａおよびＣＤ１ ４ ７の両方が、腎炎症、急性腎損傷、腎線維症、および腎細胞癌に有意に寄与することを示している。 ここでは、シクロフィリンAとCD147の発現と腎臓病と腎臓病の治療のための潜在的な意味での機能の現在の理解を確認します。
1. はじめに
CD147は、免疫グロブリン（Ig）スーパーファミリーに属する遍在的に分布する積分膜貫通糖タンパク質である。 また、シクロフィリン（CyPs）、カベオリン-1、モノカルボン酸トランスポーター、インテグリン、E-セレクチンなどの異なる結合パートナーとの相互作用を通じて、多くの生理学的および病理学的効果に関与していると考えられている。 今日まで、多くの研究は、CD147がリンパ球応答性、癌転移、モノカルボン酸トランスポーター（MCT）誘導、炎症応答性、および精子形成の調節に関与していることを示 これらのパートナーの中で、シクロフィリン、特にシクロフィリンA（CyPA）は、近年で最も頻繁に調査される可能性があります。 CyPAはpeptidyl-prolyl cis-transのイソメラーゼの活動を共有するimmunophilin家族に属する遍在的に配られた蛋白質です。 現在の研究はウイルス感染、心循環器疾患、癌、慢性関節リウマチ、敗血症および喘息のような複数の人間の病気のCyPAの主機能を識別するために強制的 腎尿細管細胞上のCD147の発現は、ニワトリおよびウサギで初めて報告された。 2009年、Shimada et al. 当初、CD147は、ほとんどの患者および健康な成人の近位および遠位の管状上皮細胞で拡散的に発現されたが、糸球体では検出されなかったことが観察さ この頃は、研究の成長するボディは腎臓病の病理学の主プロセスのCyPAおよびCD147介入を提案しました。 この論文の目的は、新規治療戦略を提供するために腎臓疾患における潜在的な役割に関するCyPAとCD147の現在の知識をレビューすることです。
2. CyPAの発現と機能
CyPsは、進化的によく保存され、原核生物と真核生物の両方の生物のすべての細胞に存在する遍在的に分布するタンパク質のファミリー ヒトCyPsは、構造的に異なると細胞内だけでなく、細胞外に位置している16の家族が含まれています。 これらのファミリーメンバーの中で、主に細胞内タンパク質であり、CyPsの創設数であるCyPAは、すべての哺乳動物細胞型で豊富に発現される。 CyPAは1984年にウシ胸腺細胞から最初に精製され、免疫抑制薬シクロスポリンA（CsA）の主要な細胞内受容体として確認された。 これらの既知のヒトCyPsの中で、ハウスキーピングタンパク質としてのCyPAは、–0.1-0を占める最も豊富な細胞質メンバーである。完全な細胞内プロテオームの6％。 CyPA遺伝子は、領域7p11.2-p13に局在している。 ヒトＣｙｐａの構造は，上下を覆う二つのヘリックスを有する平らなβバレル内に反平行βシートの八本の鎖を含む。 CyPAは主に細胞内に位置していますが、感染、低酸素、酸化ストレスなどの炎症性刺激により、様々な細胞型で細胞外環境に分泌されます。 これらの細胞におけるＣｙｐａ放出の具体的な機構はＣｙｐａのアセチル化と関連していると考えられた。 さらに，アセチル化Ｃｙｐａは血管平滑筋細胞において未修飾Ｃｙｐａよりも重要な炎症性役割を果たすと思われる。 オートクリン/パラクリン因子として知られているCyPAの分泌型は、細胞間シグナル通信を仲介することができ、単球、好中球、好酸球、およびin vitroでT細胞のための強力な化学誘引物質であることが同定されている。 現在、いくつかの研究では、CD147が細胞外CyPAの表面受容体であることが確認されている。 Ｃｙｐａの走化性活性は、部分的には、ＣＤ１ ４ ７受容体との結合を介して媒介される。 さらに、他のシクロフィリンと同様に、CyPAは、タンパク質の折り畳みを促すためにプロリン残基でtransフォームからcis oneにペプチド結合の異性化を触媒するペプチジル-プロリルcis-transイソメラーゼの活性を有し、タンパク質の折り畳み、人身売買、アセンブリ、T細胞活性化、および細胞シグナリングを含む多くの生物学的条件で重要な役割を果た CyPAは蛋白質の折りたたみにおける細胞局在化、酵素の特性および役割による分子シャペロンとして知られている多様な一組の蛋白質に関係します。 可溶性細胞外CyPAのレベルの増加は、敗血症患者の血清、喘息患者の鼻液、および冠状動脈疾患患者の血漿などの炎症反応を有する患者において検出す 変異型CyPAタンパク質を用いたいくつかの研究では、CyPAが白血球の走化性を誘導し、PPIase活性とcd147への細胞外結合という二つの異なる経路を介してシグナリングを誘導することができることが示されている。 NMRを用いたいくつかの研究は、CyPAが効率的に細胞シグナリングアダプタータンパク質Crk、HIV-1カプシドタンパク質、およびインターロイキン-2チロシンキナーゼのプロリルcis-trans異性化を触媒し、その機能を調節することを示している。 様々なタイプの細胞におけるＣｙｐａの詳細な機能をさらに研究する必要がある。 さらに，Ｃｙｐａはヘンシン重合経路を介した腎臓上皮分化に関与することが報告された。 マルチドメイン、多機能230kDa細胞外マトリックスタンパク質であるヘンシンは、ヒトDMBT1遺伝子のウサギのオルソログであり、上皮分化、自然免疫防御、およ ほとんどの上皮におけるヘンシン発現は、様々な交互にスプライシングされた形態で検出される。 Pengら。 ｃｙｐａの阻害剤であるシクロスポリンＡは，ｃｙｐａのＰｐｉアーゼ活性を抑制することにより，ヘンシンの細胞外マトリックスアセンブリと腎臓上皮細胞の分化を調節することを観察し，ｃｙｐａを介したＰｐｉアーゼ活性が腎臓上皮分化に直接影響することを初めて示した。 これらの結果から，ＣｙｐａのＰｐｉアーゼ活性はヘンシン重合による腎上皮分化を調節できることが示唆された。
CyPAは、単球における重要な炎症誘発性シグナル伝達経路であることが報告された。 魏ら CyPA刺激はAktとNF-κ bシグナル伝達経路を活性化し、したがって内皮細胞における抗アポトーシスタンパク質Bcl-2発現を上昇させたことを示した。 彼らはまた、CyPA処理は、ヒト単球細胞株THP-1におけるERK1/2経路によってNF-κ bを活性化することを観察した。 いくつかの研究では、分泌されたCyPAが細胞表面受容体CD147に結合し、活性化し、ERKおよびAktシグナル伝達の増加をもたらすことが示された。 したがって、今日まで、Ｃｙｐａ／ＣＤ１ ４ ７に関連する主なシグナル伝達経路には、Ａｋｔ、ＥＲＫ１／２、ＭＡＰＫ、およびＮＦ−κ Ｂが含まれる。
3. CD147の発現と機能
CD147は、免疫グロブリンスーパーファミリーに属する高度にグリコシル化膜貫通タンパク質であり、19p13.3に局在する遺伝子によってヒトにコードされている。 そして、ヒトCD147遺伝子座には10個のエクソンがある。 Ｃｄ１ ４ ７−１、ＣＤ１ ４ ７−２、ＣＤ１ ４ ７−３、およびＣＤ１ ４ ７−４と命名される４つのスプライス変異体は、Ｅｎｔｒｅｚ遺伝子データベースのデータに基づいてヒトＣＤ１ ４ ７遺伝子から転写される。 これらのアイソフォームの中で、CD147-2はCD147の最も豊富に発現され、広く分布している変異体であり、したがって、この形態はCD147として指定される。 CD147は、造血細胞、上皮細胞、内皮細胞、免疫細胞、平滑筋細胞、および腫瘍細胞を含む様々なタイプの細胞の表面上に様々なレベルで広範囲に分布している。 それにラットおよび鶏（HT7neurothelinおよび5A11抗原）（OX-47抗原およびCE9）、人間およびマウス（gp42およびbasigin）のような異なった種で異なった名前があります。 CD147は最近、いくつかのマトリックスメタロプロテイナーゼ（MMPs）の産生を誘導することが記載されており、”細胞外マトリックスメタロプロテイナーゼインデューサー”のためにEMMPRINに改名されている。 CD147は、ルイスX構造と呼ばれる構造Gal Β1→4（Fuca1→3）GlcNAcを有することが実証された。 ヒトでは、このタンパク質は、線維芽細胞によるコラゲナーゼ（マトリックスメタロプロテイナーゼ1型、MMP-1）の産生を刺激する腫瘍細胞によって作られたTCSFと呼ばれる腫瘍細胞由来のコラゲナーゼ刺激因子としてBiswasらによって最初に記載された。 ヒトの細胞や組織とは異なる起源を持つCD147タンパク質は、様々な異なる研究室によって同定されており、細胞外マトリックスメタロプロテイナーゼインデューサー（EMMPRIN）、Hab18G、またはM6抗原として命名されている。 ヒトCD147タンパク質は269アミノ酸で構成され、206aaを含む細胞外ドメイン、24aaを含む膜貫通ドメイン、および39aaを含む細胞質ドメインを構成する。 膜貫通ドメインにはロイシンジッパーと荷電残基（グルタミン酸）が含まれている。 細胞外ドメインは、高度に分岐した糖への結合部位を提供する三つのN結合グリコシル化部位を有し、これらの部位のグリコシル化は、異なる器官 このグリコシル化の違いは、CD147の様々な生理学的役割をもたらす可能性があります。
私たちの知る限り、CD147は異なるリガンドとの相互作用を通じて様々な役割を発揮します。 ユルチェンコ他 細胞外シクロフィリンの主要なシグナル伝達受容体としてCD147を確認する最初のものでした。 多数の証拠はまた、標的細胞へのＣｙｐｓシグナルの導入のための主要な細胞表面受容体としてＣＤ１ ４ ７を同定した。 CD147結合パートナーはまだ完全には知られておらず、その数は将来的に増加する可能性が高い。 現在、上記の他に、CD147結合パートナーには、シクロフィリン、カベオリン-1、モノカルボン酸トランスポーター（MCT-1,3,4）、インテグリン、E-セレクチン、S100A9、CD98、CD44、およびCD147自体が含まれる（図1）。 CD147の細胞外ドメインは、カベオリン-1、シクロフィリン、β1インテグリン、およびCD147自体と相互作用することが示され、膜貫通ドメインはCD43、MCT、およ カベオリン-1とE-セレクチンを含む配位子は以下のように簡単に導入される。
3.1. E-セレクチン
e-セレクチン（内皮セレクチン）、接着分子は、白血球ホーミングによく特徴づけられた役割を持つセレクチンファミリーの一つです。 これは、典型的には、傷害または炎症刺激の部位で内皮によって発現される。 加藤ら 腎虚血/再灌流損傷を有するマウスでは、CD147−/−好中球がE-セレクチンへの結合が少ないことが観察された。 そして、彼らはまた、標識された好中球をマウスに注射することによって、CD147-/-好中球がBsg+/+のものよりも腎臓に容易に補充されないことを発見した。 これらの結果は、CD147はまた、E-セレクチンの生理学的リガンドであり、虚血/再灌流によって引き起こされる腎損傷における血管内皮細胞への接着に この効果は、E-セレクチンの最小認識モチーフとしてCD147の構造におけるシアリルルイスXと関連している可能性がある。 CD147のほかに、P-セレクチン糖蛋白質リガンド-1（PSGL-1）、E-セレクチンリガンド-1、およびCD44を含む好中球上の三つの代表的なE-セレクチンリガンドが同定されている。
3.2. Caveolin-1
Caveolin-1は、caveolae依存性シグナル伝達の中枢モジュレーターと原形質膜caveolaeの主成分です。 Caveolin-1はCD147と直接相互に作用するために示されました。 TangとHemlerは、カベオリン-1がMMP産生を減少させるためにCD147形成を防ぐことができることを観察し、CD147がカベオリン-1によって負に調節される可能性があると推定した。 逆に、カベオリン-1の過剰発現は、CD147の高度にグリコシル化されたフォームの増加をもたらすとマウス肝癌細胞株におけるMMP産生を誘導することによ
CD147のアップレギュレーションは、喘息、肺炎症、関節リウマチ、冠状動脈疾患、および腫瘍などの多くの疾患の病因に関与している。
CD147のアップレギュレーショ 高いCD147レベルはまた多数の悪性腫瘍で観察され、実験および臨床条件の腫瘍の開発そして進行と関連付けられるために見つけられました。 CD147はまた、ウイルス感染およびいくつかの微生物の宿主細胞への侵入を促す。 さらに、CD147が膜結合型および可溶性型の両方で様々な機能を果たすことを示唆する証拠が増えている。 ＣＤ１ ４ ７を介したシグナル伝達経路は、細胞依存的にＰＩ３−キナーゼ、ＥＲＫ１／２、ＭＡＰＫ、および核因子κ Ｂの活性化を含む。
現在、CyPA/CD147相互作用の正確な分子機構はまだ詳細には明らかにされていない。 ユルチェンコ他 CyPAの酵素活性は、PPIase活性のないCyPAの変異体を用いた実験に基づいてCD147媒介シグナル伝達のために必要であると推定される。 さらに、Ｓｅｉｚｅｒ ｅ ｔ ａ ｌ． CyPAのCD147結合部位がPPIase活性部位と重複することを示した。 重要なことに、彼らはまた、保存されたCD147結合部位と酵素活性のないCyPAの変異体は、まだCyPAの走化性活性が直接CD147への結合を介して媒介することがで
また、CD147欠乏症、CyPA欠乏症、または抗CD147モノクローナル抗体は、虚血/再灌流後の急性心筋梗塞において24時間および7日で梗塞サイズを実質的に減少させることが見出された。 この結果は、単球および好中球の動員の減少と関連している可能性がある。 さらに、以前の研究と一致して、抗CyPAと抗CD147の組み合わせで治療は、抗CD147と抗CyPAが同じシクロフィリン-CD147相互作用に作用する可能性があることを示唆し、個々の治療と比較して、より良い保護効果を作成しませんでした。
4. 腎細胞癌におけるCD147およびCyPA
腫瘍組織におけるCD147のいくつかの研究は、アップレギュレートされた発現が臨床的に積極的な行動および様々な癌 成人に見られる腎臓の最も一般的な悪性腫瘍を表す腎細胞癌（RCC）は、成人のすべての悪性腫瘍の2-3％を占めています。 数年後、RCCにおけるCD147の機能は、多くの実験的方法を用いて評価されている。 2006年、Tsai et al. 当初、CD147とMMP-9は、免疫組織化学によって腎細胞癌で過剰発現し、腫瘍細胞におけるCD147のアップレギュレーションは、明細胞腎細胞癌（CRCC）患者の予後不良 さらに、彼らはまた、CD147のより高い発現レベルがCRCCにおけるより高いTステージングおよび核グレーディングと相関していたことを発見した。 ツァイら RCCにおけるCD147とファシンの過剰発現は、高度な臨床段階と生存時間と積極的に相関し、より高いCD147免疫細胞もRCCにおけるファシンと積極的に相関 そこで、彼らは、抗CD147抗体が腫瘍増殖および多剤耐性RCCの発生を阻害するのに有効であると推測した。 しかし、彼らは仮説をテストしませんでした。 後に、Liang et al. 進行したRCC患者のほとんどでCD147およびVEGFが過剰発現し、両方とも進行したrccのTNM期および予後と有意に相関していたことが報告された。 さらに、彼らは、CD147-/VEGF−およびCD147+/VEGF+の結合された発現が、進行したRCCの独立した予後指標であることを確認した（両方とも）。 2013年には佐藤らが研究を行った。 siRNAによるCD147のダウンレギュレーションが減少したVEGFとbFGF発現、細胞増殖、および侵襲性の可能性をもたらしたことをin vitroおよびin vivoで観察され、CD147の過剰発現は、スニチニブ療法を受けた患者だけでなく、スニチニブ耐性786-O細胞で観察された。 上記の研究に基づいて、我々は、CD147が進行したRCCの進行に重要な役割を果たすことができ、CD147がRCCの治療のための新規な標的であり得るという結論を
CyPsファミリーのメンバーの中で、CyPAは膵臓癌や乳がんなどの腫瘍で過剰発現することが最初に実証されました。 癌生物学におけるCyPAはCD147と相互作用し、これは2006年にヒト膵臓癌で初めて確認された。 ユルチェンコ他 CyPAは、それによって膵臓癌細胞の増殖を促進し、CD147の膜貫通ドメインを介してCD147の細胞表面発現を調節することを示した。 多くの種類の癌におけるCyPAの過剰発現は、腫瘍の発生、悪性形質転換、増殖、アポトーシス、および転移と密接に相関している。 ＣｙｐａはＲＣＣの発症と予後において極めて重要な役割を果たし，ＲＣＣの新規治療標的となる可能性があると推測された。 しかし、CyPAとCD147の分子機構に関する上記の研究はあまり懸念を与えられていません。 したがって、腎細胞癌におけるCypAの機能およびCD147および/またはCypAの分子機構を同定するためには、より多くの研究が必要である。
5. 急性腎損傷におけるCD147およびCyPA
急性腎損傷（AKI）は、入院患者の1-2％を占めると推定されており、有病率は集中治療室への入院時に40％以上である。 また、AKIおよび多臓器不全を有するICU患者の死亡率は50％以上であることが報告されている。 AKIのメカニズムは不明のままである。 2009年、Dearらは盲腸結紮穿刺（CLP）による臓器機能障害（DIFFERENCE in-gel electrophoresis）（DIGE）において、CYPAを含むシクロフィリンがCLP後に豊富に増加し、敗血症誘発性腎機能障害がCyPAの受容体であるCD147が抗CD147抗体によって腹腔内に阻害された後に有意に減衰したことを実証した。 さらに、ＣＬＰの２ ４時間後の血清ＴＮＦ−α、ＩＬ−６、およびＩＬ−１ ０濃度が有意に減少し、これは、抗ＣＤ１ ４ ７抗体の注射が、プロおよび抗炎症性サイトカイン産生を有意に減少 したがって、著者らは、抗ＣＤ１ ４ ７がＡＫＩを予防することができ、ＣＤ１ ４ ７が敗血症誘発ＡＫＩの新規な標的であると思われると結論付け、これはＫａｔｏらの概念と一致する。 . CD147遺伝子欠損マウスはまた、AKIの主要なメカニズムの一つである腎虚血/再灌流後の好中球の移動を防止することにより、少ない管状損傷を示した。私たちの知る限りでは、エネルギー消費はAKIに関連している可能性があります。
最近、CD147欠乏は虚血によって引き起こされるAKIにおけるATP枯渇を誘導することが見出され、一次培養Bsg−/−TECsは低酸素症によるATP枯渇をもたらす。 これらの結果は、CD147がAKIにおけるCD147の機能の一つであるMCTとの相互作用を介して乳酸代謝サイクルに関与する可能性があることを意味する。
いくつかの研究では、細胞外シクロフィリンがCD147を介して炎症誘発効果を発揮し、抗CD147抗体が抗炎症であることが実証されている（図2）。 炎症プロセスのためのCyPA-CD147相互作用の病態生理学的関連性は、動物モデルの数で検討されています。 関節リウマチ患者の滑膜マクロファージに関する研究は、CyPAとCD147の発現が検出され、CD147の刺激はMMP-9と炎症性サイトカインの産生を誘導し、マクロファージ その結果、コラーゲン誘発性関節炎モデルにおける抗体によってCD147とCyPAとの間の相互作用を遮断することは、関節炎症状の有意な減少につながった。 しかし、虚血性腎損傷に関する限り、cd147は、MMP産生を上昇させ、虚血性組織に白血球浸潤を誘導することにより組織破壊をもたらす可能性があるため、 最近、CD147は、細胞毒性プロテアーゼと酸素由来ラジカルを放出することにより、虚血後腎不全の病因に重要な役割を果たしている可能性がある尿細管間質への好中球浸潤を増加させることにより、腎虚血/再灌流傷害における腎炎症を促進するためにE-セレクチンと相互作用することが見出された。 それにもかかわらず、野生型とBsg-/−虚血性AKIとマウスの間のCyPA発現に差はなかった、CD147とCyPAの間の相互作用は虚血性AKIの開発に関与していない可能性があ この相互作用を完全に理解するためには、さらなる研究が必要です。図2
最近では、Zhu et al。 肝細胞癌におけるCD147の調査を通じて、より多くのCD147発現は、敗血症におけるCD147の可能な役割と同様に、肝細胞癌の進行を遅延させるために免疫環境を改善するために炎症性サイトカインおよびT細胞の応答を喚起する可能性があると仮定する。 現在、私たちのチームは、敗血症および敗血症誘発性AKIにおけるCD147/CyPAの潜在的な役割とメカニズムを研究しています。 今後の研究では、これらの知見を敗血症および敗血症誘発型AKIの診断および/または治療に統合することが期待されます。
6. 腎炎におけるCD147およびCyPA
ループス腎炎（LN）は、通常、死亡率が高く、生活の質が悪い結果となります。 このような好中球ゲラチナーゼ関連リポカリン（NGAL）と単球化学誘引タンパク質-1（MCP-1）などの多くのバイオマーカーの診断精度は、不十分なままです。 CD147は、Tリンパ球の分極を介してLNの病因に複雑であると考えられていた。 さらに最近では、CD147が損傷した糸球体および損傷した尿細管のない浸潤性炎症細胞で著しく発現し、LN患者の血漿および尿中CD147レベルは病理学的対照および健康な対照の二倍であったことを観察するために研究が行われた。 また、血漿CD147レベルは尿中CD147レベルおよび血清Cr値と強く相関していたが、cd147の尿中レベルは血漿レベルよりも著しく上昇していたことが報告されていた。 血漿CD147は、重度の炎症を伴うLNで有意に過剰発現するように見え、血漿CD147レベルがLNの疾患活性を反映し得ることを示唆し、腎疾患活性と有意に正 さらに、血漿CD147と成分C3の組み合わせは、病理学的LN活性を推定し、理想的なLN療法を導くための正確な診断を生成するための信頼性の高いAUCレベ Ｃｙｐａは炎症反応に関与し，ＬＮと関連している可能性がある。
7. 腎線維症におけるCD147およびCyPA
腎線維症は、先進国の個人の約8-10％を占める慢性進行性腎不全の重要な決定因子および予後予測因子である。 急性腎損傷後の尿細管間質線維症を促進する正確な細胞機構は、不十分に排除されたままである。 現在、細胞外マトリックス（ＥＣＭ）の過剰な蓄積は線維化の状態をもたらすと考えられている。 ＥＣＭ合成と分解はＴＧＦ-β，Ｍｍｐｓなどにより複雑に調節される。
大規模な研究では、損傷した間質に浸潤するマクロファージは、線維芽細胞の増殖および活性化に関連するサイトカインの産物を増加させる可能性があることが示されている。 前述のように、CD147はマクロファージ上で発現され、E-セレクチンのリガンドとして作用する。 E-、P-、およびL-セレクチンのトリプルノックアウトマウスは、片側尿管閉塞手術後のマクロファージ募集の有意な減少を示している。 データは、マクロファージ上のCD147発現は、セレクチンへの結合を介して間質へのマクロファージ浸潤に重要な役割を発揮する可能性があることを提案 さらに、管状上皮細胞(TECs)では、線維芽細胞上のCD147がヒアルロン酸の誘導に関与しており、これはtgf-βに応答した線維芽細胞の分化に関連していることが実験的研究で観察された。
CD147はMMPsの産生を誘導し、線維芽細胞におけるCD147発現はtgf-β1によって増加し、線維芽細胞から筋線維芽細胞への分化を誘導し、組織リモデリン したがって、CD147は腎線維症において極めて重要な役割を発揮することが提案された。 マウス肝線維症モデルを用いた研究では、CD147の発現レベルは線維形成の発達とともに増加し、肝線維症自発的回復中に減少することが報告された。 そして、研究者らは、CD147抗体が肝星細胞の活性化に対する阻害効果を発揮し、肝線維症を抑制することを見出した。 最近の研究では、片側尿管閉塞モデルを用いた間質のBsg−/−マウスは、手術後14日でBsg+/+のものよりもはるかに少ない線維症を有し、MMP-2およびMMP-9活性はBsg−/−マ さらに，ｔｇｆ−β応答は原発性ｂｓｇ−／-管状上皮細胞で低かった。 上記の結果は、CD147が腎線維症の形成を促進することを示し、CD147がヒアルロン酸産生、MMPsの調節、マクロファージ浸潤などの腎線維症の促進に複数の効果を有することを示唆し、臓器線維症の予防および治療ターゲティングのための新しい候補標的遺伝子である可能性があることを示唆した。 将来、ｓｉＲＮＡまたは抗ＣＤ１ ４ ７抗体によるＣＤ１ ４ ７の遮断をｉｎ ｖｉｖｏおよびｉｎ ｖｉｔｒｏで実施して、腎線維症に対するＣＤ１ ４ ７の効果をさらに検証することができる。
CyPAおよびCD147は、炎症性心筋症の患者でアップレギュレートされることが判明した。 Coxsackievirus B3誘導心筋炎とCyPA−/−マウスは、野生型マウスと比較して8日で有意に減少したT細胞とマクロファージの募集を示した。 NIM811、CyPA阻害剤による治療は、12日目に心筋線維症のより有意な減少につながった。 以上の研究は、Ｃｙｐａが心筋線維症の形成に関与している可能性があることを示している。 四塩化炭素誘発性肝線維症を有するラットモデルでは、NIM811は、メタロプロテイナーゼ-1およびTGF-βの組織阻害剤の発現を減少させることが確認された。 したがって、CyPAも腎線維症の形成に関与していると仮定することは合理的である。
8. 結論と将来の方向性
レビューされた上記の様々な研究に基づいて、cd147とCyPAの両方が独立しても相互作用複合体としても多機能特性を有することは、腎疾患において明らかである。 増加する証拠は、おそらく異なる細胞シグナル経路を調節することにより、腎癌およびAKIを含む腎疾患におけるCD147の重要な役割を示しています。 したがって、CyPAおよびCD147を標的とすることは、腎臓疾患を治療するための有望な戦略を表すように見える。 cd147を標的とするsiRNA特異的は、CD147遺伝子を沈黙させ、その活性を阻害するための有用なツールである。 しかし、この方法は上記の研究では採用されていなかった。 腎臓病におけるCD147/CyPAの特定の機能を明らかにするためには、異なる生物学的および病態生理学的条件の下でCD147/CyPAの根底にあるメカニズムをよりよく理解するために、より多くの研究が必要である。 最後に、これらの知見が治療的に利用され、確立された腎臓疾患を予防または逆転させる新薬の開発につながるかどうかを見ることは刺激的で
利益相反
著者らは、この論文の出版に関して利益相反はないと宣言しています。
著者の貢献
Xin QuとChunting Wangはこの作品にも同様に貢献しました。
謝辞
この研究は、中国国家自然科学財団（no.81372473）と中国ポスドク科学財団（no.2014M550766）からの助成金によって支援されました。
