1CD98への導入
CD98は、重鎖といくつかの軽鎖からなる多機能糖タンパク質タンパク質である。 ＣＤ９ ８は、細胞融合、分化、増殖、接着、および遊走などの様々な生物学的機能に関与している。 機能のこの大きい配分はCD98の抑制が損なわれたintegrin β1およびβ3シグナリングに導いたintegrin β1およびβ3シグナリングを活動化させるための”分子促進剤”として機能するアミノ酸の輸送および重鎖のためのCD98軽鎖機能の能力によるものである。 Cd98Hcの細胞質ドメインと膜貫通ドメインはインテグリン相互作用に必要であり、エクトドメインは軽鎖とのアミノ酸輸送に必要である。 CD98の過剰発現は、インテグリンβ1の表面分布を変更し、増加したFAKとPI3K活性を示しています。 興味深いことに、CD98のノックアウトは、CD98がインテグリン発現、親和性、および接着のために必要ではなかったことを示したが、破壊は、CD98が効率的 CD98はcd147と相互作用してシクロスポリンb誘導細胞接着およびP44/P42MAPK活性化PI3K活性化後を促進するインテグリンβ1機能を誘導するこ CD98は様々な生物学的プロセスで研究されているが、肝疾患におけるCD98の役割は広く研究されていない。 ここでは、肝疾患におけるCD98の関与と潜在的な関与に関連する文献を議論します。肝臓組織アレイ（ＬＶ１ ２ ０ １）を購入し、ＩＨＣ染色サービスをＵＳ Ｂｉｏｍａｘ ｉｎｃ（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ，ＵＳＡ）に依頼した。＜／ｐ＞２ＣＤ９ ８免疫組織染色＜ｐ＞肝臓組織アレイ（ＬＶ１ ２ ０ １）を購入し、ＩＨＣ染色サービスをＵＳ Ｂｉｏｍａｘ ｉｎｃ（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ，ＵＳＡ） ＩＨＣ染色は、Ｃｄ９ ８Ａ Ｂ（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ、参照番号ｓｃ−９ １ ６ ０）を使用して自動ＩＨＣ染色剤（Ｖｅｎｔａｎａ）を用いて行った。 組織試料は、companies declaration of specimen collectionによって定義されたとおりに取得した。
非アルコール性肝疾患における3CD98の役割
脂肪肝疾患は、二つのグループに分類することができます: アルコール性脂肪肝疾患（AFLD）およびNAFLDは、アルコールおよび脂肪性食品の過剰消費の結果として脂肪症によって定義される。 NAFLDは、典型的には無症候性疾患であり、多くの場合、生活習慣の変化によって可逆的である。 NALFDは、未チェックの炎症や酸化的損傷が線維症、肝硬変、HCCなどのより重篤な肝疾患に進行する可能性がある疾患の長期病因の影響により注目されている。
このレビューで提示されたすべての図では、肝臓サンプルは免疫組織化学によって染色されており、CD98は写真上で茶色に見えます。 その後、試料をヘマトキシリンで対比染色した。 健康な肝臓を有する患者（図。 （図１）は、ＣＤ９ ８の上方制御を示す脂肪変性を有する患者と比較した場合に、ＣＤ９ ８発現の基礎レベルを示す（図２）。 2). CD98関与の一つの方法は、ガレクチン-3に由来する可能性があります。 ガレクチン-3は、CD98活性化を誘導するためにCD98などの表面糖タンパク質受容体を認識することが示されている。 ガレクチン-3のノックアウト実験は、NAFLDの開発の結果として3つのメカニズムを提案している：炎症経路を促進する高度糖化最終産物（RAGE）の受容体の増加、高度糖化最終産物（AGE）の蓄積、およびペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ（PPAR β）の発現の増加
正常肝組織におけるCD98の基礎発現レベル。 組織試料からの免疫組織化学染色により評価したＣＤ９ ８発現（ｂｒｏｗｎ）。 （A）18歳の女性、（B）40歳の男性、（C）47歳の男性。
非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）は、肝臓が脂肪症に加えて小葉炎症を有し、慢性活動性肝炎と一緒にグループ化されている状態として特徴付けられる。 NASHは一般に無症候性であり、メタボリックシンドロームの患者で頻繁に診断されます。 ＣＤ９ ８は、慢性活動性肝炎に罹患している患者の肝臓組織において過剰発現されることが見出された（図１ ０Ａ）。 3). しかし、CD98の直接的な関与は報告されていない。 ＮＡＦＬＤのＮＡＳＨへの進行へのＣＤ９ ８の１つの可能性のあるリンクは、Ｔ細胞活性化のためのその役割と関連している可能性がある。 NAFLD病因のための現在の2つのhitモデルは、t細胞が役割を果たす2番目のhitのための最初のhit、その後の炎症および酸化損傷として脂肪症をリンク 肥満中のｔ細胞活性化は，ひ臓および肝臓における炎症性サイトカイン，アディポネクチンおよび脂肪生成酵素ｍｒｎａレベルのアップレギュレートに重要な役割を果たしていると思われる。 本研究では、ノックアウトとCD28のダウンレギュレーションは、一見肝脂肪症を改善し、CD98のmRNAレベルを減少させました。 ＮＡＳＨではインターフェロンγ（Ｉｎｆ-γ）がアップレギュレートされていることが報告されている。 Inf-γは上皮性CD98の発現を誘導することが示されており、これは観察された発現レベルを説明する可能性がある。 したがって、NAFLDのCD98アップレギュレーションは、同様のメカニズムを介してNASHへの進行を促進することができます。慢性活動性肝炎を伴う肝組織におけるCD98のアップレギュレーション。
慢性活動性肝炎を伴う肝組織におけるCD98アップレギュレーション。 組織試料からの免疫組織化学染色により評価したＣＤ９ ８発現（ｂｒｏｗｎ）。 （A）女性の年齢58、（B）男性の年齢49、（C）男性の年齢36。
ガレクチン3ノックアウトマウスは、脂肪酸転座に関与するCD36のダウンレギュレーションと炎症に関与している肝臓にALE/AGE（advanced lipoxidation endproduct/advanced glycation endproduct）蓄積の除去によってNASHの発生を防止した。 同様に、ガレクチン−３、ＧＲ−ＭＤ−０ ２の阻害剤を使用することは、ＣＤ３ ６およびＡＬＥ／ＡＧＥ発現の減少によるＮＡＳＨのマウスモデルにおける脂肪蓄積、炎症および線維化を防 ガレクチン-3によるCD98の活性化は、順番に病気の病理学に関与しているマクロファージの活性化を生じさせるガレクチン-3を刺激するIL4を生 増加したCD98発現レベルは、NASHの進行のためのガレクチン-3を刺激することができる可能性があります。
5CD98肝線維症および肝硬変における役割
肝線維症は、線維性瘢痕組織の発生につながる可能性のある細胞外マトリックスタンパク質の過剰 肝臓における線維症は、NAFLDまたはNASHのいずれかを有する患者では、程度は異なるが進行する可能性がある。 CD98発現レベルは、持続的な損傷のための炎症前メディエーターとして役立つ可能性があります。 インテグリンav β1は、組織線維症における潜在的なTgf Β活性化のためにTgf Βを結合することが報告された。 肝臓における線維性進行は、cd98を介してインテグリンav β1の活性化にリンクすることができます。 ＴＧＦ Β活性化もプロフィブロティックな役割を果たすことができるＴ細胞活性化におけるＣＤ９ ８の役割。 肝星細胞の過剰増殖は線維形成に関連している。 CD98レベルは、インテグリン活性化を介して肝星細胞の増殖を増加させる役割を果たしている可能性があります。 唯一の直接リンクは、肝臓上の線維性マーカーは、一見CD98をダウンレギュレートすることによって減衰されたことを示した我々の報告です。
肝硬変は、過剰な瘢痕化によってしばしば測定される肝障害の蓄積による肝機能障害がある状態である。 同様に、ｃｄ９ ８の上方調節は、肝硬変を有する患者の肝組織において観察された（図１ ０Ｂ）。 4). NASHおよび肝線維症と同様に、肝硬変におけるCD98の直接の関与についてはほとんど知られていない。 ガレクチン-3は、ガレクチン-3は、より極端な肝疾患にNAFLDの病因に役割を果たすことができることを支持する肝硬変患者で検出することができます。 ガレクチン-3を介したCD98活性化は、可能なリンクであり得る。
肝硬変を伴う肝組織におけるCD98アップレギュレーション。 組織試料からの免疫組織化学染色により評価したＣＤ９ ８発現（ｂｒｏｗｎ）。 （A）女性の年齢60、（B）女性の年齢26、（C）男性の年齢57。
6CD98肝細胞癌における役割
CD98重鎖は、細胞の悪性形質転換を促進することに加えて、血管新生、侵襲性、および増殖 多作性内皮細胞では、CD98が過剰発現されることが判明し、Cd98Hcを標的とすることは、EC支援腫瘍増殖および血管新生を減少させた。 Cd98Hcのサイレンシングはまた、fakリン酸化の下流のシグナル伝達による損失の損失を介して腎細胞癌における悪性行動と腫瘍増殖を減少させた。 CD98の架橋は、インテグリンβ1の表面発現とクラスタリングを増加させるだけでなく、インテグリン様シグナル伝達を増加させることが報告された。 CD98はさらにCD98インテグリンシグナルから下流FAKリン酸化から増加PI3K活性を介して腫瘍形成に関与していた。 Cd98hc-CD147複合体は、非小肺癌患者における全体的な生存性が低く、細胞内でノックダウンすると、Akt活性が低下する。 Cd98hcはガレクチン-3、β-カテニン、およびインテグリンシグナルの欠陥を介してHeLa細胞の腫瘍形成障害をサイレンシング。CD98軽鎖はまた、mTORの活性化および腫瘍に必須アミノ酸を提供することを介して腫瘍増殖に関与している。
CD98軽鎖は、mTORの活性化および腫瘍 活動的なLAT1表現は上部の尿路および悪性の胸膜のmesotheliomaの過渡的な細胞の癌腫の進行に関連付けられました。 LAT1の過剰発現はまた、増殖および血管新生に相関するヒト新生物の原発性および転移性部位で観察された。 腫瘍細胞におけるLAT1ダウンレギュレーションは、有意な成長阻害を示した。 重鎖と軽鎖の両方のメカニズムを考慮すると、CD98は腫瘍の行動と発達に多くの役割を果たしています。
ステージI、II、III肝細胞癌の患者では、CD98の過剰発現が観察され得る（Fig. 5). CD98発現は、HCCの重症度とともに有意に増加する。 CD147は、インテグリンシグナルを活性化するために、HCCにおけるCD98のガレクチン-3活性化のためのMMP2/9のアップレギュレーションを介してCD98を再 CD98の細胞内ドメインcd98の切り捨ては、HCCにおける悪性の開発を防ぐためにインテグリン活性化に阻害効果を示した。 別の報告は、ラット肝腫瘍細胞における腫瘍進行と腫瘍関連遺伝子-1を支援するLat1をリンクしました。 LAT1はラットのレバー腫瘍のCd98Hcの腫瘍の成長を促進するために示されていました。 LAT1はまた、HCC患者の予後マーカーであることが報告され、発現は腫瘍の大きさおよび病期と相関していた。 転移の面では、CD98とLAT1の発現は、LAT1の発現が増殖と血管新生に相関している肝臓上の転移部位でアップレギュレートされることが判明した。 大腸癌による肝臓の転移は、CD98、インテグリンβ1/β3、およびFakの発現を促進する。 従って、CD98はhccのtumorigenesisおよびレバーのmetastasisの役割を担います。
肝細胞癌を伴う肝組織におけるCD98アップレギュレーション。 組織試料からの免疫組織化学染色により評価したＣＤ９ ８発現（ｂｒｏｗｎ）。 （A）男性65歳、（B）女性35歳（上）、女性55歳（下）、（C）男性58歳（上）、男性41歳（下）。
7Conclusion
報告されていることから、NAFLD、NASH、線維症、および肝硬変における肝疾患におけるCD98の関与に関する研究には明確なギャップがある。 我々のデータは、CD98のアップレギュレーションは、NAFLDの病因全体で発生したことを提示した。 私たちの報告書は、CD98をNAFLDに直接リンクした最初のものでした。 さらに、CD98はインテグリンのシグナリングによってHCCの役割を担うために報告されました。 本発明者らのレビューでは、ＣＤ９ ８がＮＡＳＨ、線維症、および肝硬変に関与し得る可能性のある領域を同定した（図１に要約されている）。 6. NAFLDの病因におけるCD98の役割を説明するための基礎となるメカニズムを理解するためには、さらなる研究が必要である。
肝疾患におけるCD98の関与をまとめた領域。 組織試料からの免疫組織化学染色（前の図からの）および上方調節によって評価されたＣＤ９ ８発現は、によって示される。
;ドラフトの準備、Heliangソング;校正と編集、ハメドLaroui;監督と資金調達の買収。組織収集に使用される倫理的考慮事項およびプロトコル
組織アレイ（肝臓のヒトサンプル）は、米国Biomax,Inc.から購入されています。 （ロックビル、MD）。 すべての組織は、最高の倫理基準の下で収集され、ドナーは完全に知らされ、同意を得ています。 米国バイオマックス社 標準的な医療とドナーのプライバシーの保護に従います。 すべてのヒト組織は、ＨＩＰＰＡによって承認されたプロトコルの下で収集されている。 すべてのサンプルはHIVおよび肝炎のために否定的テストされ、市販製品の開発のために承認されました。
資金調達
この研究は、化学部門とジョージア州立大学の診断と治療のためのセンターだけでなく、助成金K01-DK-097192（H.L.へ）を通じて糖尿病と消化器-腎臓病
利益相反
著者は利益相反を宣言しません。
