酸化ストレス(Overview)
酸化ストレス、アポトーシス、および腸由来リポ多糖(LPS)を含む細胞ストレスは、炎症反応および進行性肝障害を誘発する(Csak et al., 2011). 慢性酸化ストレスは、悪性疾患、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、慢性炎症性疾患などの様々な病状、ならびに老化と相関することが報告されている。 ＮＡＳＨ進行関連因子に関しては，酸化ストレスは最も研究されている細胞ストレス反応の一つである。 過剰なROSが生成されたり、内因性の抗酸化能力が低下したりすると、無差別な酸化が有害な影響を引き起こし、酸化ストレスを引き起こす（Ohta、2014）。 特に、ミクロソーム、ペルオキシソーム、およびミトコンドリアにおける遊離脂肪酸代謝中に生成されるROSは、酸化ストレスの確立された源を含む（Pessayre、2007）。 遊離脂肪酸は、通常、トリグリセリドの加水分解によって生成される。 トリグリセリドは、NAFLD患者の肝臓に貯蔵される主なタイプの脂質である。 ＮＡＳＨ中に存在する毒性酸化ストレス産生脂質と単純脂肪症中に存在する無毒性脂質とは異なることが示されている（Ｙａｍａｇｕｇｈｅ ｅ ｔ ａ ｌ．, 2007). ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ2(DGAT2)肝細胞トリグリセリド生合成の最後のステップを触媒します。 単純な脂肪肝を有する肥満マウスのモデルで誘導される肝脂肪症および食事トリグリセリド含量は、体重、脂肪性、またはインスリン感受性の変化と相関しない方法でDGAT2アンチセンスオリゴヌクレオチドによって減少される（Yu et al., 2005). ることが示されており、これは、肝脂肪症を伴う炎症および線維症を発生させ、一方、肝トリグリセリド含有量は減少した（Yamaguchi et al.,2010,2011,2012,2014,2015,2016,2017,2018,2019,2019,2019,2019,2019,2019,2019,2019,2019,2019,2019,2019,2019,2019,2019,, 2007). これらの結果は，単純脂肪肝とＮＡＳＨにおける脂肪症の病因が異なることを示唆した。 生活習慣介入のヒト遺伝的変動分析は、ＤＧＡＴ２遺伝子多型が肝脂肪の減少に関連しているが、インスリン抵抗性の変化は相関していないことを示した（Ｋａｎｔａｒｔｚｉｓ ｅ ｔ ａ ｌ．, 2009). PNPLA-3関連NASHはインスリン抵抗性と相関しないことが多いため、DGAT2表現型と相関している可能性があります。
ミトコンドリアはROSの最も重要な細胞源であり、ミトコンドリア機能不全はNASHの病理学的機構において中心的な役割を果たす可能性がある（Takaki et al., 2014). 実際、超微細構造の変化、ＡＴＰ合成の障害、およびＲＯＳ産生の増加が、ｎａｓｈ患者由来の肝臓ミトコンドリアならびに齧歯類ＮＡＳＨモデルにおいて報告されている（Ｃｏｒｔｅｚ−Ｐｉｎｔｏ ｅ ｔ ａ ｌ． ら，１ ９ ９ ９；Ｓｅｒｖｉｄｄｉｏ ｅ ｔ ａ ｌ．, 2008). ミトコンドリアの電子輸送鎖からの電子漏れはスーパーオキシドアニオンラジカルを生成し，これはROＳの生成の最初のステップである。 スーパーオキシドジスムターゼはスーパーオキシドアニオンラジカルを過酸化水素に酵素的に変換する。 生理学的な条件の下で、この過酸化水素は水に新陳代謝します; しかし、Fe2+やCu+などの金属の存在下で、FentonまたはWeiss反応を介して非常に毒性の高い水素ラジカルに代謝される可能性があります。
肝臓における過剰な鉄蓄積は、酸化ストレスの増加の原因の一つであると考えられている。 鉄は、水素ラジカルの生成を介して金属を誘導する酸化ストレスとして作用することが示されている。 鉄の過負荷は、ＮＡＦＬＤにおいて頻繁に観察される（Ｍｅｎｄｌｅｒ ｅ ｔ ａ ｌ．、1999）およびNAFLDの患者の三分の一から半分は上昇したフェリチンを示します。 鉄は、遺伝的鉄貯蔵疾患において顕著である肝細胞における沈着とは組織学的に異なるパターンで、Ｋｕｐｆｆｅｒ細胞および肝細胞において沈着される（Ｔｕｒｌｉｎ ｅ ｔ ａ ｌ． ら，２ ０ ０ １；Ｎｅｌｓｏｎ ｅ ｔ ａ ｌ．, 2011). しかし，肝鉄含量はわずかな増加を示したが，フェリチンはＮＡＦＬＤの強い増加を示した。 後者の結果はおそらくフェリチンがまた肝臓の炎症性反作用によって誘導の結果としてNASHで増加することができるのであります。 肝臓における鉄代謝関連遺伝子発現は、いくつかの研究所から報告されている。 鉄取り込み関連分子、二価の金属トランスポーター1（DMT-1）とトランスフェリン受容体1、および鉄取り込み調節分子ヘプシジンの発現は、NAFLD肝臓でアップレギュレートされた（Barisani et al., 2008). Hepcidinは鉄の吸収の減少のための最も重要なペプチッドの1つであると信じられます。 Hepcidinはへの大使館員および血に鉄の輸出の減少に終って腸の上皮細胞の頂点の地域から鉄を輸出するferroportin(FPN)の表現を減らします。 いくつかの報告は、ヘプシジンｍ ＲＮＡ発現または血清ペプチドレベルがＮＡＦＬＤ患者において増加することを確認しているが、血清ヘプシジンレベルはまた、, 2014). NAFLDの病因におけるこれらの鉄代謝関連遺伝子の役割は、NAFLD自体が不均一な疾患実体であるため、不均一である可能性がある。 患者におけるNAFLDの一定割合は、鉄沈着および関連する遺伝子発現と相関し、鉄還元治療によって影響される可能性がある。
体鉄の上昇は、インスリン抵抗性およびインスリン分泌欠損と相関することが報告されている（Pietrangelo、2004）。 インスリン受容体活性は鉄によって阻害され、鉄キレート化はインスリン受容体シグナル伝達を再確立し、鉄がインスリン抵抗性の原因であることを示唆した（Dongiovanni et al., 2008). さらに、鉄過負荷は、内臓脂肪組織、抗酸化カタラーゼ1またはSod2遺伝子発現および鉄調節ペプチドhepcidinの肝臓産生を誘導し、これはサイトカインシグナル, 2013). これらの結果は，鉄または鉄誘導ヘプシジンが高脂肪または高グルコース食を伴わずに酸化ストレスおよびインスリン抵抗性を誘導できることを示している。 鉄恒常性はインスリン抵抗性や酸化ストレス関連疾患に関与しているため、NAFLDの病因において重要な場所を持っています。NASHでは、ミトコンドリアの増殖および分化プログラムが損なわれる可能性があります。
ミトコンドリアDNAおよびミトコンドリアDNAコードポリペプチドの減少は、NASHの代表的な所見であるが、ミトコンドリアDNA含量は単純な脂肪肝で増加する（Chiappini et al., 2006). 単純脂肪肝におけるミトコンドリアＤＮＡの相補的な増加は炎症および線維症から肝臓を保護するのに役立つかもしれないが、ｎａｓｈにおけるミトコンドリアＤＮＡの減少は正常な肝細胞機能の障害を伴う進行性炎症および線維症を誘発する。
ミトコンドリアの生物形成の最も重要な調節因子の一つは、ミトコンドリアの生物形成に必要な多数の遺伝子を調整する転写コアクチベーター PPAR-γ-コアクチベーター-1α（PGC-1α）（Scarpulla、2011）である。 ＰＧＣ−１αの活性は、脂肪肝において障害され、その結果、ミトコンドリアの生物形成が減少する（Ａｈａｒｏｎｉ−Ｓｉｍｏｎ ｅ ｔ ａ ｌ．, 2011). NASH関連HCCモデルでは、PGC-1αは非腫瘍組織と比較して下方制御され、したがって、正常な肝細胞表現型におけるその重要性を意味する（Wang et al., 2012).
ROSは上記のように毒性があると考えられてきましたが、過酸化水素などのROSは健康な状態を維持するために重要な生理学的役割を果たすことが 過酸化水素は、サイトカイン、インスリン、成長因子、核因子κ B（NF-κ b）、およびc-JUN-N末端キナーゼ1（JNK1）関連経路活性化のために必要であることが示されて さらに、過酸化水素は、抗酸化系に関与する酵素を誘導するか、または細胞内細菌に対する自然免疫系を誘導することができる（Ｗｅｓｔ ｅ ｔ ａ ｌ．, 2011). 過酸化水素はまた、老化した細胞小器官および欠損した細胞小器官の分解プロセスに必要である無傷のオートファゴソーム成熟および無傷のオートファ, 2015). これらの知見は、NASHは抗酸化物質で治療することができるが、この治療は生理学的ROSを維持すべきであることを示唆している。 ビタミンEのような簡単な酸化防止剤の管理が比較的短い持続期間の前向きの調査のNASHのために有効であるために示されたがこの処置の長期評 さらに、抗酸化治療が脳血管疾患および癌予防に悪影響を及ぼすという警告が既に存在する。 脳卒中に対するビタミンEの効果のメタアナリシスは、出血性脳卒中の22％の増加を伴う虚血性脳卒中の10％の減少を示した。 さらに、標準的な抗酸化物質は癌の進行に寄与する可能性が高い（Watson、2013）。 NAFLDはメタボリックシンドロームにも関与することが多いため、ビタミンE投与前に脳血管疾患リスク評価が必要です。 酸化ストレスは癌の発症に有害な事象であり、さらに癌予防に重要な役割を果たしています。 幹細胞様癌細胞は、酸化ストレスからそれらを保護し、したがってそれらのアポトーシスを防止する強力な抗酸化特性を有する（Yae et al., 2012). 正常細胞の酸化ストレスは、さらなる酸化ストレスに対して高度に耐性である癌細胞表現型への移行を誘導する可能性がある。 酸化ストレスの誘導は、いくつかの臨床試験において癌治療として研究されているアプローチである（Ｔｒａｃｈｏｏｔｈａｍ ｅ ｔ ａ ｌ．, 2009). しかし、このアプローチは、正常細胞に対して毒性である可能性があり、さらなる発癌の誘導につながる可能性がある。 したがって、酸化ストレスは臨床状況に応じて制御されなければならない。
ROS関連の生理学的役割の重要性に関する最近の知識は、単にROSを消去するのではなく、酸化的ストレスとantioxidストレスのバランスを制御する治療アプ
