予防的片頭痛治療の基礎は、長い間、てんかん、うつ病、高血圧などの他の疾患を対象とした薬物であった。 しかし、2018では、FDAは、片頭痛発作の頻度を減少させるために、エレヌマブ、ガルカネズマブ、およびフリーマネズマブの3つの新薬を承認しました。 第四に、eptinezumabは、2020年2月22日に承認されました。 カルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）またはその受容体に対するこれらのモノクローナル抗体は、片頭痛の病態生理を標的とする最初の予防薬である。
新薬は、頭痛薬の長年の懸案の新しいフロンティアを表しています。 彼らは現在の薬よりも効果的ではないようですが、彼らは長い半減期を持ち、毎月または四半期ごとの投与を可能にし、副作用が少なく、遵守を改善す さらに、肝臓病、腎臓病、脳卒中または冠動脈疾患の患者には禁忌はない。 彼らはまた、知られていない重要な薬物-薬物相互作用を持っていません。 保険は彼らのために支払うことができるとメーカーが支援プログラムを提供していますが、彼らの主な欠点は、コスト（月額約7 700）です。 4つのFDA承認のCGRP拮抗薬の概要については、こちらの表1を参照してください。
より多くのオプションの必要性
古代エジプト人によって早ければ1200BCEとして治療された頭痛の障害は、世界の成人人口のほぼ半分に影 単独で米国では、片頭痛はほぼ40，000,000人に影響を与えます。 それは別の方法で健康で生産的な人口統計学的グループの機能低下と関連しており、15歳から49歳までの障害の結果として失われた健康な生涯の主な原因である。
片頭痛の予防に長い間使用されてきた薬は、多くの副作用があり、毎日服用する必要があり、非遵守につながる可能性があります。Cgrpは片頭痛の重要な分子である
片頭痛は、複数の素因の遺伝的要因と調節する非遺伝的要因との間の複雑な相互作用を有する多因子障害である。
片頭痛の現在の理解は、神経およびグリア脱分極の波が三叉血管系によって神経支配される髄膜侵害受容体を活性化することである。 これらの血管周囲求心性線維が活性化されると、信号は三叉神経節を通って三叉神経叢のニューロンに移動し、cgrpを顕著な神経伝達物質として使用する。 これは皮膚のallodynia、首苦痛、photophobia、phonophobiaおよびosmophobiaのような徴候の原因となります。 この信号が視覚野に到達すると、視覚知覚が変化し、二重視力、彩度の変化、視力のぼけが生じます。
末梢活性生物学的、onabotulinumtoxinAを使用することは、片頭痛の予防に有効である可能性があるという発見は、作用機序のさらなる調査につながった。 OnabotulinumtoxinAは末梢神経c線維からのCGRP放出を阻害し、血液脳関門を通過しないことが理解されている。1982年に発見されたCGRPは、大きな分子です。 それは2つの主要な受容器を結合します: カルシトニン受容体様受容体および受容体活性修飾タンパク質1. これにより神経伝達物質またはcytokinesのvasodilationか解放を引き起こすことができるそれからneurogenic発火および高められた神経の興奮性を引き起こすシグナリ
CGRP受容体は、視床下部および傍眼核を含む片頭痛の病因に関与する既知の中枢および末梢部位のすべてに見出され、cgrpレベルは片頭痛発作中に上昇 動物の調査は最初に三叉神経節の刺激がsumatriptanかdihydroergotamineによって禁じることができるCGRPの高められた血の流れそして解放と関連付けられたことを示しました。 ヒトの研究では、スマトリプタンは、片頭痛の緩和に加えて、内頸静脈のCGRPレベルを低下させることが示された。 CGRPはまた静脈内注入の後で片頭痛そっくりの徴候を引き起こすために示されていました。
これらの観察により、研究者は、CGRPリガンド自体またはそれが作用する受容体のいずれかを標的とし、遮断する薬物を開発するようになった。
cgrpアンタゴニスト: 新しいクラスの薬物
研究される最初のCGRP拮抗薬は小分子であり、名前は接尾辞-gepantで終わる。 これらのいわゆるgepantsはCGRPの受容器を妨げ、六つは一時的な片頭痛の激しい処置で有効であるために見つけられました。 しかし、肝毒性の報告により開発は中止された。
次に開発されるのは、CGRPを標的とするモノクローナル抗体であった。 これらの薬剤はreticuloendothelialシステムによって新陳代謝し、その結果、肝臓の新陳代謝をバイパスします;今日まで、レバーに対する悪影響は報告されませんでした。 さらに、現在の注射可能な抗体は、冠状動脈、脳血管、末梢血管または腎臓の疾患を有する患者には禁忌であるとは考えられていない。
cgrp拮抗薬の有効性
モノクローナル抗体の臨床試験（ここでは表2に要約）は、プラセボよりも優れており、エピソード性および慢性片頭痛の現在の予防的治療法と有効性が類似していることが判明している。 （エピソード性片頭痛は、月に15日未満で片頭痛の診断基準を満たす頭痛を有すると定義される。 慢性の片頭痛は片頭痛の既存の診断の少なくとも3か月間1ヶ月あたりの15またはより多くの日に頭痛を持っていると定義されます;総頭痛の日の、1ヶ月あたりの少なくとも8日は片頭痛の規準を満たすべきです)。 これらの薬物を投与された患者の約半数は、プラセボを投与された患者の約4分の1と比較して、1ヶ月あたりの頭痛日数の少なくとも50％の減少を達成した。 新薬はまた、asoは、血圧または末梢血管収縮に有意な影響を与えずに、許容され、安全であることが示されています。
エレヌマブ。 Galcanezumabおよびfremanezumabとは違って、erenumabはcgrpの配位子自体よりもむしろ標準的なCGRPの受容器を目標とします。 それは2018年5月に片頭痛の予防のためのFDAの承認を受けました。 2つの利用できる線量、70mgおよび患者が前もって積まれたsubcutaneous autoinjectorを使用して自宅で月に一度彼ら自身を与える140mgがあります。
- エピソード性片頭痛。 三つの試験では、エピソード性片頭痛患者におけるエレヌマブの使用による50％の応答率と毎月の片頭痛日の平均減少を調べた（表2）。 結果はプラセボよりもエレヌマブで確実に良好であり、二から四の経口予防療法が失敗したいわゆる難治性片頭痛の群を含んでいた。
- 慢性片頭痛。 結果は慢性片頭痛の患者で類似していた。 副作用には、注射部位の痛み（積極的な治療を受けている患者の4％によって報告されている）、便秘（140mgの患者の4％）および筋肉痙攣（140mgの患者の4％）が含ま
フレマネズマブは、受容体ではなくCGRPリガンドを標的とする。 それは9月の2018の片頭痛の防止のためのFDAの承認を得ました。 それは225mgの月例subcutaneous注入または675mgの四半期ごとの注入として取ることができます。
- エピソード性片頭痛。 エピソード性片頭痛の第3相試験では、プラセボと比較して、平均毎月の頭痛日の減少と、いずれかの用量で50％および75％の応答率の増加が示された（P<0.0001）（表2）。
- 慢性片頭痛。 同じ試験では、慢性片頭痛患者のfremanezumabとプラセボも比較されました。 中等度から重度の頭痛を伴う日数は4によって減少した。プラセボ群では2日、毎月225mgを受けている群と四半期ごとに675mgを受けている群の両方で6日である。 別の研究では、研究者らは、患者が両方の用量レジメンによる治療の開始から一週間早くも改善を認めたことを見出した。
ガルカネズマブはまた、CGRPリガンドを標的とし、2018年に片頭痛の予防のためのFDAの承認を受けました。 それは240mgの最初の負荷の線量の後で120mgの推薦された月例線量のautoinjectorか事前に入力されたスポイトが付いているsubcutaneously月に一度与えられます。
- エピソード性片頭痛。 2回の6ヶ月間の試験で、ガルカネズマブ120mg、ガルカネズマブ240mgおよびプラセボの毎月の注射を比較した（表2）。 調査は両方とも片頭痛の日の減少および偽薬より優秀な50%の応答者率の増加を示しました。 興味深いことに、患者の約17％が平均片頭痛日数を100％減少させた。 これは、試験の最後の三ヶ月で最も一般的に見られ、プラセボとの統計的に有意な差を表した（P<0.001）。
- 慢性片頭痛。 第3相試験（表2）では、ガルカネズマブはプラセボと比較して平均毎月の片頭痛日の有意な減少を示した。 また、50％および75％のレスポンダー率の差は、プラセボと比較して各治療群で統計的に有意であった（P<0.001）。 エピソード的片頭痛試験と同様に、慢性片頭痛試験のガルカネズマブレシピエントの11.5％は、平均片頭痛日が100％減少したことを認め、これは試験の最後の三ヶ月で最も一般的に見られた（P<0.001）。
Cgrpリガンドに対するモノクローナル抗体であるエプチネズマブを静脈内投与し、他のCGRPモノクローナル抗体を皮下投与する。 それは2020年2月に片頭痛予防のためにFDAによって承認されました。
- エピソード性片頭痛。 3ヶ月間の第3相試験（表2）では、eptinezumab300mgの四半期注入は、毎月の片頭痛日数の平均数を有意に減少させた。 第二のエンドポイントには、第12週の75％のレスポンダー率が含まれていた（100mg群では49.8％、P=0.0085;および300mg群では56.3％、P<0.0001）。 この試験はまた、注入の24時間以内に片頭痛の可能性を減少させ、効果の迅速な発症を示した。 治療前に、参加者の58％は、任意の日に片頭痛を有する可能性が高かった。 これは、プラセボ群で27％、100mgを投与した人で51％、300mgを投与した人で53％減少した（p<0.0001両方の用量で）。 四半期ごとに与えられた300mgの線量で、75%の応答者率は一年まで維持されました。
- 慢性片頭痛。 第3相試験では、100mgおよび300mgの用量でプラセボと比較して、平均毎月の片頭痛日が有意に減少したことが示された（表2）。
抗CGRP薬物療法への実用的なアプローチ
片頭痛管理へのアプローチは、一般的にこれらのオプションが失敗した患者のために予約CGRPモノクローナル抗体と、費用対効果の高い第一選択治療と第二選択治療の組み合わせのままでなければなりません。 すべての薬理学的処置は最良の結果のための教育そして特定の生活様式の変更と一緒に伴われるべきです。
2012年、American Academy of NeurologyとAmerican Headache Societyの品質基準小委員会は、その証拠を見直し、その有効性の証拠に応じて当時の米国で利用可能な片頭痛予防療法をランク付けし 評価は以下の通りであった：
レベルA薬（すなわち、”確立された有効性を有する）:
- 抗てんかん薬divalproexナトリウム、バルプロ酸ナトリウムおよびトピラメート
- ベータ遮断薬メトプロロール、プロプラノロールおよびチモロール
- トリパンフロバトリプタン（短期予防のための）
レベルB薬（すなわち、”おそらく効果的”）：
- 抗うつ薬アミトリプチリンおよびチモロール
- 抗うつ薬アミトリプチリンおよびチモロール
- 抗うつ薬アミトリプチリンおよびチモロール
- 抗うつ薬アミトリプチリンおよびチモロール
- 抗うつ薬アミトリプチリンおよびチモロール
- 抗うつ薬アミトリプチリンおよびチモロール
- 抗うつ薬アミトリプチリンおよびチモロール
- 抗うつ薬アミトリプチリンおよびチモロール
ベンラファキシン
- β遮断薬アテノロールとナドロール
- トリプタンナラトリプタンとゾルミトリプタン
レベルc薬（すなわち、”おそらく有効”）:
- アンギオテンシン変換酵素阻害剤リシノプリル
- アンギオテンシンII受容体遮断薬カンデサルタン
- αアゴニストクロニジンとグアンファシン
- 抗てんかん薬カルバマゼピン
- β遮断薬ネビボロールとピンドロール
- 抗ヒスタミンシプロヘプタジン
抗cgrp薬が特定の患者に適しているかどうかを決定するための正式なガイドラインは存在しませんが、American Headache societyは片頭痛の頻度に基づいて一般的な推 これらは、CGRP拮抗薬は、以下の患者で考慮される可能性があることを述べています：
- レベルAまたはBの証拠を有する少なくとも二つの経口予防薬の六週間の試験を容認することができなかった月に4-7片頭痛の日を有するもの（上記参照）。 さらに、患者は片頭痛に二次機能減損を査定するのに使用されている片頭痛の不能の査定のスケールまたは頭痛の影響テスト6の少なくとも穏健
- レベルAまたはBの証拠を持つ少なくとも二つの経口予防薬の六週間の試験を容認することはできません月額8-14頭痛を持つもの（機能障害を実証する必要はありません）。
- レベルAまたはBのエビデンスを有する少なくとも二つの予防薬が失敗した場合、またはonabotulinumtoxinAが少なくとも二つの投与後に不十分な反応を生じた現時点では、妊娠中の患者や子供のこのクラスの医薬品の安全性に関する十分なデータは存在しません。
臨床試験からの知見は、患者がCGRPモノクローナル抗体療法に応答しようとしている場合、応答は最初の三ヶ月以内に、そして多くの場合、開始後一ヶ月 この期間に偏頭痛が衰えない場合は、投薬を中止することが合理的です。
gepant revisited
経口投与されたgepant薬は、中絶治療と予防治療の両方について、過去五年間にわたって臨床試験で再訪されています。 結果は以下のように要約されています。
急性片頭痛治療のためのUbrogepant。 片頭痛の急性治療のためのubrogepantの多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験は、25mg（P=0.013）、50mg（P=0.020）および100mg（p=0.003）で、投与後2時間の疼痛自由率の統計的に有意な改善を示した。 副作用は偽薬とのそれらに類似していて、乾燥した口、悪心、疲労、目まいおよび傾眠を含んでいました。 以前のgepant試験で見られたように、肝機能試験の上昇は観察されなかった。 Ubrogepantは12月の23、2019のオーラの有無にかかわらず片頭痛の激しい処置のためのFDAの承認を受け取りました。
Rimegepantはまた、二重盲検、無作為化、プラセボ対照試験で片頭痛の急性治療のために研究されています。 患者はプラセボ、スマトリプタンまたはrimegepantを受けるために無作為化された。 主な転帰は、投与後2時間の痛みがなかった患者の割合であった。 スマトリプタン100mgおよびリモゲパント75mg、150mgおよび300mgはすべてプラセボよりも有意に効果的であり（P<0.007）、リモゲパントはスマトリプタンと同じくらい効果的であった。 リマゲパントではスマトリプタンと同様に胸部不快感や感覚異常は報告されなかった。 将来のオープンラベル設計を使用して、多施設の長期安全性研究が進行中です。 Rimegepantは2020年2月27日に片頭痛の急性治療のためのFDAの承認を受けました。
アトゲパントは、エピソード性片頭痛の予防のために評価されています。 フェーズ2b/3試験では、平均頭痛の日は、プラセボで2.85日と比較して、アトゲパント40mgで月あたり4.23日減少した（P=0.0034）。 肝毒性の証拠はなかった。他のタイプの頭痛のためのCGRP拮抗薬
群発頭痛。 エピソード性群発性頭痛は、少なくとも三ヶ月持続する痛みのない期間によって分離され、七日から一年に持続する期間に発生する群発性頭痛発作と定義されています。 対照的に、慢性群発頭痛は、寛解せずに1年以上、または寛解期間が3ヶ月未満で発生する群発頭痛発作として定義されます。
2019年6月、galcanezumabは一時的な群発性頭痛の治療のためにFDAの承認を受けました。 治療のために、ガルカネズマブ300mgは、クラスター期間の開始時に100mgの3回の連続注射として投与され、その後、クラスター期間の終了まで毎月投与される。
臨床試験では、ガルカネズマブはプラセボと比較して平均群発発作頻度を有意に減少させ、患者の70％以上が週ごとの群発頭痛発作頻度を少なくとも50％ しかし、試験ではガルカネズマブが一時的なクラスターに有効であることが示されたが、これは慢性クラスターには当てはまりませんでした。
フレマネズマブは、プラセボと比較して慢性群発頭痛の予防にも有効ではなかった。永続的な外傷後頭痛。
持続的な外傷後頭痛。 脳震盪のげっ歯類モデルからのデータは、マウスCGRP拮抗薬の投与により頭部触覚疼痛過敏症が改善することを示唆している。 Fremanezumabは耐久性があるposttraumatic頭痛の防止のために現在調査されています。
薬-過度の頭痛。 薬物乱用の頭痛の患者はまた反CGRPのmonoclonal抗体から寄与するかもしれません。 エレヌマブおよびフリーマネズマブは、薬物乱用頭痛を伴う慢性片頭痛患者のサブグループの治療において有効性を示している。 エレヌマブ70mgは5の減少につながった。月に2日の片頭痛、および140mgは、薬物乱用頭痛の患者におけるプラセボによる3.5日の減少と比較して、5.4日の減少をもたらした（P<0.001）。
