2019年8月20日、NCIスタッフによって

: Amira Barkal/Weissman Lab,Stanford University

体内の足場を得て維持するのに役立つ癌細胞の一つの特性は、ヒト免疫系による検出と破壊を回避する能力です。 いくつかの腫瘍細胞は、例えば、細胞表面上に見出される「私を食べないでください」シグナルと呼ばれるタンパク質の通常よりも高い量を作ります。 これらの”私を食べていない”タンパク質は、免疫チェックポイントの一種です。

彼らは”癌のための不可視のマントのようなものであり、マクロファージと呼ばれる白血球が腫瘍細胞を検出し、巻き込み、貪食するのを防ぐ”と、スタンフォード大学医学部のIrving Weissman、M.D.を説明した。新しい研究では、博士ワイズマンと彼の同僚は、CD24と呼ばれるタンパク質は、彼らが癌免疫療法のための潜在的な標的であると信じている新しい”私

チームの調査結果は、卵巣がんとトリプル陰性乳がんは、どちらも治療が難しいことで知られており、CD24を遮断することによって標的となる可能性のあるがんの一つであることを示唆している、とAmira Barkal、スタンフォード大学のMd、Ph.D.の学生であり、31日にNatureに掲載された新しい研究の主任研究者は述べている。NCIの癌生物学部門のSusan McCarthy博士は、ヒト腫瘍におけるCD24の役割をよりよく理解し、その活性を遮断できる薬物を開発するためには、さらなる研究が必要で しかし、この研究では、CD24を標的とすることで、患者の免疫系が卵巣癌や三重陰性乳癌を含む特定の癌に対してより強く作用するのに役立つ可能性があるという「本当の可能性を提供する」とMccarthy博士は述べています。

すでに使用されている免疫療法のほとんどのタイプは、適応免疫として知られている免疫防御の体の第二のラインの重要な構成要素であるt細胞と呼ばれる白血球を標的としています。 対照的に、CD24が抑制する作用を有するマクロファージは、自然免疫系の一部であり、感染症および異常細胞に対する身体の最初の防御線である。

新しい発見は、マッカーシー博士は、マクロファージだけでなく、T細胞は、癌細胞を排除することができることを思い出させるものであると述べました。

新しい”私を食べないでください”信号の検索

“私を食べないでください”信号の通常の目的は、体内の正常な細胞を攻撃からマクロファージを保 過去十年では、博士。 Weissmanの研究室は、癌細胞がマクロファージを回避するために使用する他の3つの「私を食べない」タンパク質、PD-L1、CD47、およびB2Mを同定しました。

マクロファージに対する”don’t eat me”シグナルとして機能することに加えて、いくつかの腫瘍細胞に存在するPD-L1は、T細胞上のPD-1免疫チェックポイント腫瘍細胞上のPD-L1を標的とする治療法は、いくつかのタイプの癌を治療するために既に使用されており、CD47をブロックする抗体は初期段階の臨床試験にある。

（ドクター WeissmanはCD47ベースの発見のための免許証を握る会社の共同創設者、ディレクターおよびコンサルタントである。)

CD47を発現する癌を有するすべての患者がCD47遮断抗体に同等に応答するわけではないため、Barkal博士の研究室の他の人は、いくつかの腫瘍細胞には、まだ未知の”私を食べないでください”タンパク質が追加されていると疑っていた。

新しい”don’t eat me”タンパク質を検索するために、チームは、このタイプの以前に同定された三つのタンパク質すべてがマクロファージ内で同様のタイプの これらのシグナルは、マクロファージが細胞を巻き込む能力を抑制する、とWeissman博士は述べている。

“私たちは、この同じタイプのシグナル伝達機構を使用し、異なる腫瘍タイプに高レベルで存在していた追加の分子があったかどうかを確認するた そして、それが私たちがCD24に住んでいた方法です”とBarkalは言いました。

Cancer Genome AtlasプログラムとNCIのターゲットプログラムのデータを使用して、Stanfordチームは、CD24遺伝子の発現が対応する正常組織よりも腫瘍において高いことを CD24発現は、卵巣癌で最も劇的に上昇した。 また，トリプル陰性乳癌では健康な乳房細胞またはエストロゲンおよびプロゲステロン受容体陽性乳癌よりも著しく高かった。さらなる実験では、チームは腫瘍に浸潤するマクロファージがSiglec-10と呼ばれる受容体を介してCD24と相互作用することを示した。

Cd24をブロックするケース

CD24が新しい「私を食べないでください」タンパク質であるかどうかを調べるために、研究者らは遺伝子編集 その後、CD24欠損細胞と正常な乳癌細胞をヒトマクロファージと実験室皿に混合した。「我々は、CD24を欠損した細胞が、cd24を有する癌細胞よりもはるかに容易にマクロファージによって巻き込まれ、食べられ、または除去されることを見た」とBarkal

転移性卵巣癌または三重陰性乳癌患者のものを含むCD24を発現する腫瘍細胞を、マクロファージSiglec—10上のCD24とその受容体との相互作用を遮断する抗体で治療することも、マクロファージが腫瘍細胞をクリアする能力を高めた。 対照的に、CD24ブロッキング抗体は、CD24を欠いていた腫瘍細胞のマクロファージクリアランスに影響を与えなかった。

マウスでの実験は、さらに腫瘍増殖にCD24をリンクし、それが腫瘍細胞を攻撃からマクロファージを停止することができることを示しました。

さらに、既に確立された腫瘍を有するマウスでは、２週間にわたる５用量のＣＤ２ ４遮断抗体による処置は、非ＣＤ２ ４標的化（対照）抗体による処置と比較して、腫瘍増殖を減少させた。いくつかの腫瘍細胞はCD24とCD47の両方のレベルが上昇している可能性があるため、チームはまた、実験室実験で様々な腫瘍細胞型に対するCD24およびCD47ブロッキング抗体との併用治療の効果をテストしました。

この知見は、複数の”don’t eat me”タンパク質をブロックすることは、いくつかの癌の治療に効果的である可能性があることを示唆しており、研究チームは結論づけ、cd24は卵巣癌や三重陰性乳癌を含む他の癌における支配的な”don’t eat me”シグナルであると結論づけた。

そして、CD24レベルは、対応する正常組織よりもいくつかの腫瘍で著しく高いので、Barkalは、CD24遮断療法は、健康な細胞に害を与えることなく、腫瘍細胞を標的とし、排除することができるはずである、と述べました。

“この研究は、腫瘍細胞が複数の”私を食べないでください”タンパク質を持っている場合、複数のタンパク質をブロックし、各癌タイプに重要なものを把握する必要があるという以前の研究からの兆候がすでにあったため、この研究は重要です”とマッカーシー博士は述べています。 新しい知見をフォローアップするために、Barkalは、”我々は、cd24が存在する程度を把握するために、患者からより多くの原発腫瘍を分析する必要があります—と”

今後の研究では、ブロックすべき追加の”私を食べないでください”信号があるかどうかを判断する必要があります、博士ワイズマンは言いました。 彼は、どの患者がこれらの信号をブロックする特定の治療法に反応するかを予測するのに役立つかもしれないと述べた。長期的には、チームは人々に使用するために安全であるCD24遮断抗体を開発し、患者でそれをテストを開始することを望んでいる、とBarkal氏は述べています。

「CD24遮断が一部の癌で単独で有効であるかどうか、または効果を最適化するために他の免疫療法または他の抗癌剤と組み合わせる必要があるか

また、博士ワイズマンは、チームが彼らの実験室での実験でヒトマクロファージの特定のタイプを使用しながら、患者の状況は、より複雑になる可能性が ヒト免疫系には多くのマクロファージサブタイプが含まれており、個々のヒト腫瘍にはこれらのうちの複数が含まれている可能性がある、と彼は言