心臓不整脈抑制試験（CAST）は、502人の患者パイロット試験（CAPS）が完了した後、1986年に国立心臓、肺、血液研究所（NHLBI）123CAST Iの最初の結果は1989年に出版され、CAST IIの結果は1992年に出版された23両試験において、抗不整脈薬は無症候性心室性不整脈を効果的に抑制したが、不整脈死を増加させた。 抑制仮説が反論されたため、急性心筋梗塞後の患者における無症候性不整脈を抑制するために抗不整脈薬を使用する一般的な慣行は縮小されて キャストIでは、エンカイニドおよびフレカイニド治療患者は、プラセボ治療患者と比較して不整脈死の3.6倍の過度のリスクを有していた。 キャスト結果は、すべての抗不整脈薬を使用するときに致命的な前不整脈の懸念をもたらす、他の抗不整脈薬を含むように外挿されています。 その結果、抗不整脈薬の表示に大きな変化があり、食品医薬品局からの規制ガイドラインに大きな変化がありました。4また、製薬業界による抗不整脈薬開発の劇的な再編が行われています。

CAST開始の少なくとも十年前に、外来ECGモニタリングで検出された頻繁かつ複雑な心室早期脱分極（VPDs）を有する心筋梗塞患者は、これらの不整脈のない患者と比較して、その後の不整脈死のリスクが増加していることが認識された。5678リスク増加のほとんどの非侵襲的マーカーと同様に、Vpdは特異性（3％から6％の不整脈死亡率1年）を欠いており、無症候性Vpdを有するほとんどの心筋梗塞後したがって、経験的な抗不整脈療法に曝露された100人の患者ごとに、少数（100人中3-6人）のみが利益を得ることができる（すなわち、不整脈死の予防）が、残念なことに、すべてが抗不整脈薬からの潜在的な致命的な不整脈の危険にさらされている。 ＣＡＳＴの設計では，抗不整脈薬により不整脈が抑制された患者のみが試験に参加した。 両方のCAST試験は、心筋梗塞を生存している患者における無症候性Vpdの薬物抑制が生存を改善するという仮説を探求し、反論した。23

広範な文献は、不整脈死のリスクが高い心筋梗塞後の患者を特定する際に、Vpdおよび持続しない心室頻脈の独立した予測値を確認する。 頻繁かつ複雑なVpdは、左心室機能不全を有する患者においてより一般的に起こる。61011いくつかの研究者は、Vpdと非持続性心室頻拍が単に死にかけている心筋のマーカーであることを示唆し、さらに進みます。12心筋梗塞後の無症候性Vpdの重症度および複雑さは、駆出率だけでなく、臨床的うっ血性心不全の程度、左心室拡張の程度、および左心室動脈瘤の存在に関 Vpdおよび心室頻拍抑制は、有意な左心室機能不全を有する患者において達成することがより困難である。131415161718個々の患者におけるVPD抑制の文書化も、Vpdの極端な変動性のために困難である。1920したがって、CASTは、個々の患者の変動を排除するために、不整脈抑制（Vpdの80％抑制）のためのかなり活発な基準を確立しなければならなかった。8突然死は、ベータブロッカー心臓発作試験（BHAT）とチモロール試験で経験的なβ遮断薬を使用して約三分の一によって減少したが、BHATの事後分析は、プロプラノロールがVpdの約三分の一しか抑制していないことを明らかにした。ＣＡＳＴにおける８ ０％ＶＰＤ抑制の標的に関する先験的決定は、薬物選択および投薬に影響を与えた。 VPD抑制の仮説をテストすることは、CASTの研究デザインの中心にありました。 循環の現在の問題では、Goldsteinおよびcolleagues23はVPDの抑制の含意で新しい見通しを提供する。 彼らは、Cast IおよびIIデータベースからのポストhoc分析を報告し、VPDが抑制しやすいCAST適格患者（抗不整脈薬の最初の用量）は、不整脈死/非致死性心停止に比して予後が良好であることを観察した。 不整脈死の予測因子としての容易な抑制の独立性を調べるために、標準的な統計的調整は、VPD抑制と不整脈死（年齢、以前の心筋梗塞、心不全、および駆 著者らは、調整後、VPD抑制の容易さが不整脈死の独立した予測因子であったことを報告している（相対リスク、。66;P=.013). 両方のCAST試験における能動療法は不整脈死の増加と関連しており、容易に抑制された患者は長期試験で無作為化される可能性が高かったため、この関連の強さは過小評価される可能性があった。 しかし、抑制の容易さはそれ自体が死亡率の強力な予測因子であるとどの程度結論づけるべきですか？

しかし、抑制の容易さは死亡率の強力な予測因子であると結論づけるべきですか？ サブグループの憲法の不可避的な非ランダム性によって引き起こされる解釈の難しさのために注意が必要である。 このレポートは、抑制対nonsuppressionのカテゴリを含むキャストIとキャストII集団の先験的、非ランダム化サブグループ分析を表します。 これらのグループへの参加はランダムではありませんでした。 不均衡が小さく、標準的な統計的調整によって容易に管理される可能性が高いグループ割り当てのランダム配分とは対照的に、リスク要因の非ランダム配分は二重の問題を提起する。 第一に、非ランダムな選択は、一般に、これらのグループの特性における重要な不均衡につながる。 第二に、これらの不均衡は、統計的手順によって決定的に調整されていない。 151617181920左心室機能不全の程度が心筋梗塞後の死亡率の最も強力な予測因子であるという議論はほとんどありません。61011我々は、VPD抑制と死亡率との関係が左心室機能不全とは独立しているかどうか、または抑制が死亡率に対する左心室機能不全のより直接的な影響を仲介し、反映しているかどうかの問題を残されています。 残念なことに、これらの変数は、比較群（左心室駆出率、前心筋梗塞、心不全、および利尿剤の使用）の間で不均衡であり、それぞれ左心室機能不全の表現であり、同時に抑制自体の容易さよりも死亡のより強力な予測因子である。 実質的な交絡を伴うサブグループ分析では、統計的調整は、VPD抑制と死亡率の十分に確立された、強力な予測因子の環境における新しい控えめな関係の妥当性を確立するための臭化物ではありません。6151617181920

VPD抑制が心筋梗塞後患者の予後を改善することが示されるまで、CASTおよび他の試験の結果は、実証された患者の利益によって相殺されない抗不整脈4CASTでは、頻繁なVpdを有する患者は、モリシジン、エンカイニド、およびフレカイニドによって効果的に抑制されたが、不整脈死は劇的に増加した。23しかし、本報告書では、容易に抑制された患者が最良の結果を有していた。23これは本当のパラドックスですか？ 実際，本研究では，ＣＡＳＴの結果によって反論されたＶＰＤ抑制仮説の探求とは別に，新しい問題に取り組んでいる。 前の主要な鋳造物の結果は最初の不整脈VPDの抑制にもかかわらずantiarrhythmic薬剤の長期毒性の反射である。9Goldsteinらによって対処された問題23は、その後の低い不整脈死亡率に関連する新たに提案されたマーカー（VPD抑制の容易さ）である。

VPD抑制の容易さと予後の改善との間の現在の関係が独立して確認されている場合、CAST研究デザインとは対照的に、このマーカーに基づく研究を検討す 図1に示されているように、元のCAST仮説は、抑制された頻繁なVpdを有する心筋梗塞後の患者のみが試験に無作為化される可能性がある研究デザイ 対照的に、図2に示されている研究デザインは、Goldsteinらによる本報告の意味を探求することができます。この提案された設計では、頻回のＶｐｄを有する心筋梗塞後患者を、ＣＡＳＴのように、不整脈抑制について試験することになる。 しかし、容易に抑制されたものは不適格である（そのような患者における慢性抗不整脈薬療法は、CASTの死亡率の増加と関連していた）。 Goldstein et al23による現在の報告は、そのような患者は不整脈死のリスクが低いと結論づけている。 代わりに、非供給患者は、経験的な抗不整脈薬またはプラセボに無作為化された標的集団であろう。 抗不整脈薬投与は、容易な抑制を示す患者と比較して不整脈死リスクの増加の観察に基づいて、そのような集団において正当化される。 プラセボは、これらの患者が症候性不整脈事象を有さず、抗不整脈薬が一般的に心筋梗塞後早期にそのような患者にとって危険であることが証明されているという事実に基づいて正当化される。

したがって、流通の現在の問題でゴールドスタインらal23による報告書は、キャストデータベースから派生した別の革新的な観察です: VPD抑制自体の容易さは、頻繁なVpdを有する心筋梗塞を生存している患者における低い不整脈死亡率のマーカーである可能性がある。 キャストおよびその後のサブスタディ分析の初期結果は、不整脈死、抗不整脈薬、および心室性不整脈の知識を豊かにしています。 抗不整脈薬の安全性とＣＡＳＴの結果としての前不整脈の問題の大きさに関して，我々の概念は変わった。4CASTは、抗不整脈薬の開発や臨床研究環境、不整脈管理の実践に不可欠な影響を与え続けています。

この社説で表明されている意見は、必ずしも編集者またはアメリカ心臓協会の意見ではありません。

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Footnotes