化学遺伝学の歴史

Gpcrは化学遺伝学的技術の最前線にあり、合成リガンドのみに応答するGpcrを概説した最初の論文は1998年に出版された。 これらの受容体は、合成リガンド（RASSL）によってのみ活性化された受容体と呼ばれ、正常に心臓活性の制御を可能にするためにin vivoで使用された。 しかし、神経科学におけるそれらの使用は、in vivoでのリガンドの薬理学的活性、およびそれらの特定のリガンドの非存在下での操作された受容体の内

最近では、デザイナードラッグ（DREADD）によって活性化されたデザイナ受容体が開発されている。 これらの最初は、不活性リガンドのみによって活性化された変異ヒトムスカリン性アセチルコリン受容体であった。 変異誘発およびリガンドスクリーニングの複数回のラウンドは、クロザピンN-オキシドに応答するGq細胞内シグナル伝達経路に結合されたムスカリン受容体を同定した（CNO,Cat. 第4936号）。 全ての３つのＧｑ結合Ｄｒｅａｄｄ（ＨＭ１ＤＱ、ＨＭ３ＤＱおよびＨＭ５ＤＱ）は、ｄｒｅａｄｄリガンドの結合に応答して神経活性を活性化する。 同じ研究では、DREADDリガンド結合に応答して神経活性を阻害する阻害性DREADDs、hm2diおよびhm4diを同定した。 Ｋｏｒｄと命名された阻害性ＤＲＥＡＤＤもまた、サルビノリンＢに応答して神経活性を阻害するγ−オピオイド受容体から開発されている（Ｓａｌｂ，Ｃａｔ． 第5611号）。

研究者が利用できる化学遺伝学的ツールの範囲は、最近、薬理学的に選択的エフェクター分子（PSEMs）と呼ばれる化合物によって選択的に結合されるPharmacologically Selective Actuator Modules（PSAMs）と呼ばれるキメライオンチャネルの開発に伴って拡大されている。

化学遺伝学vs光遺伝学

化学遺伝学実験では、ウイルスベクター発現系を介して、遺伝子操作された受容体またはイオンチャネルを特定の脳領域に導入する必要がある。 化学遺伝学的受容体のｉｎ ｖｉｖｏでの発現は、ＤＲＥＡＤＤまたはＰＳＡＭをコードするアデノ関連ウイルス（Ａ ＡＶ）を用いて達成することができ、次いで、それを脳領域に注入する。 受容体が発現される細胞型は、細胞型特異的な遺伝的促進因子を用いて制御することができる。 例えば、CaMKIIaプロモーターを有するウイルスDREADD構築物は、ニューロンにおけるDREADD発現を駆動し、GFAPプロモーターを有するウイルスDREADD構築物は、グリアにおけるDREADD発現を駆動

神経活動の調節のための同様の技術は、リガンドゲートイオンチャネルまたはGPCRではなく、光感受性イオンチャネルの発現を必要とする光遺伝学で 光遺伝学的技術では、神経活動の活性化または阻害は、小分子ではなく、移植された光ファイバによって開始される。 光遺伝学および化学遺伝学の主要な特徴は、以下の表に要約されている。

機能	化学遺伝学	光遺伝学
方法	遺伝子操作された受容体/イオンチャネルに選択的な不活性、低分子リガンド	移植された光ファイバーによって活性化された光感受性イ	はい-保存された細胞内シグナル伝達経路を使用するか、イオンチャネルコンダクタンスを変更して神経活動を変更する	いいえ-励起/阻害のパター	はい-受容体/イオンチャネルは、リガンドなしで薬理学的活性を欠いており、リガンドは、特定の設計された受容体/イオンチャネルなしで薬理学的に不活性である	いいえ-光ファイバー光源は、熱を作成することができ、使用される細菌の光感受性チャネルは、抗原性であることができます
この方法は、in vivoで侵襲的ですか？	特定のリガンドに依存して、脳内注入、腹腔内注射、または飲料水でリガンドを与えることができる最小限に抑えることができます	はい-光ファイバの移植に起因する本質的に侵襲的
特殊な機器が必要ですか？	いいえ	はい-光源として植込み可能な光ファイバーが必要です

トクリスDREADDリガンドを使用した注目の出版物&PSEMs

Badimon et alら（２ ０ ２ ０）Ｍｉｃｒｏｇｌｉａによる神経活動の負帰還制御。 586,417 Francois et al（2017）GABAおよびエンケファリンによる機械的疼痛調節のための脳幹-脊髄抑制回路。 93,822 PMID: 28162807

Leroy et al(2018)海馬CA2から側方中隔への回路は、社会的侵略をdisinhibits。 564,213 PMID:30518859

Nam et al(2019)Astrocytic γ-オピオイド受容体の活性化は、条件付けされた場所の好みを引き起こす。 28,1154 PINA et al(2020)カッパオピオイド受容体は、島皮質からの中脳突起におけるGABAニューロンの興奮性およびシナプス伝達を調節する。 165,107831 PMID: 31870854

Campbell&Marchant(2018)行動神経科学における化学遺伝学の使用：受容体変異体、ターゲティングアプローチおよび注意点。 Br J Pharmacol175,994. PMID:29338070

Coward et al(1998)特異的に設計されたGi-coupled receptorを用いたシグナル伝達の制御。 プロックNatl Acad Sci USA95,352. PMID:9419379

Magnus et al(2011)chemical and genetic engineering of selective ligand-ion channel interactions. 333,1292 PMID:21885782

Roth(2016)神経科学者のための恐怖。 89,683 PMID: 26889809

Sternson & Roth (2014) Chemogenetic tools to interrogate brain functions. Annu Rev Neurol 37, 387. PMID: 25002280