先天性サイトメガロウイルス:子供の健康への影響

2016年の先天性ジカウイルス流行の出現は、この感染の認識と予防にかなりの注意を集 しかし、この悲劇が展開し続けているとしても、先天性サイトメガロウイルス(cCMV)感染の進行中の問題は、同様の精査に値する。 この記事では、母親と新生児のスクリーニング、カウンセリングと教育、新生児の診断、およびCMV感染児の医学的管理における進化する概念に重点を置いて、小児診療にcCMVの影響の概要を提供します。cCMV感染はどのように一般的ですか?

Cmvを伴う先天性感染症は一般的であり、認識されていないようです。 米国では、疾病管理予防センターは、0.65%の全体的な出生有病率を推定しています。1先天性感染症は発展途上国でさらに流行しており、一部の集団では6.5%と高い率の推定値があります。2米国では、これはcCMVで毎年25,000人以上の新生児に相当します。 母親の年齢、人種、社会経済的地位、および健康の社会的決定要因の全スペクトルに基づいて、出生率にもかなりの変動が見られている。CCMVの3率は黒人の乳児で最も高く、cCMVは全国的に健康格差を反映した病気の例となっています。4-6

このすべてを視点に置くために、2016年の時点で、先天性ジカ症候群の疑いのある症例がブラジル保健省に報告された7830例がありました。7別の催奇形性ウイルス、風疹による先天性感染症の米国の症例の最大の合計は、1969年に57,686例が報告されたときであった。したがって、この国(および世界的に)におけるcCMVの症例の総数は、先天性ジカ症候群の症例をはるかに上回り、prevaccine時代に観察された先天性風疹症候群のcCMVの有病率が高いことを考えると、なぜ臨床医によってより一般的に認識されないのですか?

cCMVの有病率が高いことを考えると、なぜ臨床医によ 重要な問題の一つは、一般の人々だけでなく、産科医や小児科医を含む医療提供者の間でも知識と意識の欠如です。 特に出産年齢の女性は、cCMVに関連するリスクについての知識が不足しています。 CMVの伝達は尿、唾液、血および母乳を含む伝染性の体液への露出を要求します。 CMVの取除く率が託児所に出席する幼児で高いのでグループの託児所の子供がある女性は特定の危険にある。 幼児は保育所からCMVを家に持ち帰り、感受性の高い両親をウイルスにさらし、その結果、無症候性または最小限の症候性であることが多いが、その子の母親が妊娠している場合は先天性感染症につながる可能性がある感染症が生じる。 調査によると、健康な妊娠に対するこれらの脅威はすべてCMVよりも一般的ではないにもかかわらず、女性は神経管欠損、胎児アルコール症候群、ダウン9このように、cCMVとの国民の親しみを高めることができるプログラムのための大きな満たされていない必要性があります。cCMVの全体的な意識を低下させるもう一つの主要な課題は、cCMVを有する乳児の大部分(85%-90%)が出生時に無症候性であるという認識である。

cCMVの全体的な意識を低下させるもう一つの主要な課題は、10出生時に徴候または症状を有する乳児の10%から15%において、臨床症状には、成長遅延、点状出血、肝ひ腫、小頭症、黄疸、発作および発疹が含まれ得る表1。 症候性の乳児は、精神遅滞、発作障害、脳性麻痺、感音難聴(SNHL)、小頭症、および学習障害を含む長期的な神経発達後遺症を有する可能性が高い。これらの後遺症のうち、SNHLが最も一般的である。無症候性cCMVは無害ではないことを視野に入れておくことが重要です。

無症候性感染症は、特にSNHLに関連するように、長期的なリスクを前兆することができます。 出生時の症候性疾患を有する小児の約22%〜65%および無症候性cCMV感染を有する小児の6%〜23%は、先天性CMV感染後にSNHLを有する。12また、cCMV感染によって引き起こされるSNHLは出生時に存在しない可能性があり、小児期の後半まで顕著ではないということも注目に値する。 CCMVの幼児は、出生時に正常に聞こえることがあり、幼児期に重度のSNHLに進行することがあります。

cCMV関連SNHLの変動性および(多くの場合)遅延性は、大部分の症例が日常的な新生児聴覚スクリーニングによって見逃されることを意味する。13これは、すべての新生児のための普遍的なCMVスクリーニングのための説得力のある理論的根拠を提供します。 そのような普遍的なスクリーニングはSNHLの証拠を示すそれらの幼児のための早い介在を促進するために連続した、規則的なaudiologic査定の知られていたcCMVを幼児(無症候性の赤ん坊)に与える機会を作成できる。

いつ、どのようにcCMVをテストするには

cCMVの診断の礎石は、血清学ではなくウイルス学に基づいています。 残念なことに、「TORCH力価」という用語はまだ臨床現場で使用されていますが、抗体研究は先天性ウイルス感染の調査および管理にはほとんど有用ではな CCMVの診断のための従来の金本位はずっと感染させた新生から得られる唾液、尿、または血の標本の文化によってウイルスのデモンストレーションです。 しかし、今日ではいくつかの診断研究所が培養を提供しており、ウイルス学的診断は現在、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)アッセイによるウイルスDNAの同定によ 尿または唾液のPCRはcCMVの診断の作成で均等に限定的です。14

ほとんどの専門家は、尿および唾液サンプルに加えてCMV DNAの血液PCRを取得することを推奨しています。 CMV免疫グロブリン(Ig)G抗体の発見は、乳児が先天性CMVを有することを確認することも、先天性CMV感染の可能性を排除することもないため、有益ではない(igg抗体の出現前に母親から胎児への妊娠後期伝達が起こる可能性があるため)。 IgM抗体に対する新生児血清の評価は有用であり得るが、この試験は比較的鈍感であり、診断を確認または除外するために頼るべきではない。

診断評価で考慮すべき非常に重要な要素の一つは、決定的な試験のための標本を得るタイミングです。 診断標本は生命の最初の21日およびできれば生命の最初の14日に得られることは命令的です。 これは、21日以上の乳児におけるCMVの脱落が、最も一般的には母乳育児からの周産期伝達を反映している可能性があるためです。15

母乳後天性感染症は、一般的に用語の赤ちゃんでは臨床的に重要ではないが、取得のこのモードは、cCMV感染の評価を複雑にすることができます。 これは新生のヒアリングスクリーンに失敗し、audiologic紹介がSNHLの可能な病因学のために調査するように要求する幼児のための特別な心配である。 この設定では、幼児は診断評価のための聴覚学者に示すとき頻繁に3週より古い老化させます。 このような状況下では、CMV DNAの陽性尿または唾液PCRは、陽性結果が出生後の獲得を反映する可能性があり、乳児の聴力損失とは何の関係もないため、慎重に解釈されなければならない。

診断ウイルス学が診断を確認したら、cCMVの評価において他の補助的な研究が重要である(表2)。 実験室の異常のパターンは、もしあれば、幼児に徴候かasymptomatic生来の伝染があるかどうか定義することで貴重です。 新生児の血小板減少症は、神経発達後遺症のリスク増加の予測バイオマーカーとして際立っていることを考えると、完全な血球数と差動白血球数が重要胆汁うっ滞の評価を含む16の肝機能検査が有用である。

イメージング研究は、評価の重要な要素です。 頭部超音波は新生児期に推奨され、脳室周囲石灰化、構造病変、および脳室肥大を示すための優れた感度を有する。11眼科的評価はcCMVのすべての証明されたケースで保証されます。 連続audiologic査定は証明されたcCMVの設定の脳幹の聴覚の誘発された応答を含んで、必要である。

ユニバーサルcCMVスクリーニングが実施されるまで、どの乳児がccmv感染の診断評価を必要としますか? 確かに、cCMVを示唆する徴候および症状を有する乳児は、ウイルス学的評価を保証する(表1)。 CMVが示されれば、付加的な調査は先に輪郭を描かれるように引き受けられるかもしれません。 しかし、cCMVが85%から90%の症例で無症候性であるという概念は、影響を受けていないように見える乳児ではより詳細な診断評価が行われない可能性があ 出生前超音波検査異常,特に子宮内発育遅延,中枢神経系(CNS)異常,特にエコー原性腸を示した新生児は,新生児期にccmvを検査すべきである。 妊娠期間の短い乳児または出生時に胎盤異常の組織学的証拠を有する女性から生まれた乳児も、cCMVについて試験する必要があります。 未熟児のCMV出生率が高いように見えるため、原因不明の早産の乳児ではcCMVの診断を考慮する必要があります。 最後に、新生児の聴力画面に「参照」の結果が表示されている新生児については、退院前にCMV検査を行うことを考慮する必要があります。

新生児聴覚スクリーンに合格していない乳児のわずかな割合だけが実際に難聴を持っていますが、この乳児グループにはcCMVが豊富にあります。17,18さらに、前述のように、即時の新生の期間のCMVのための診断標本を得ることはaudiological評価を経ている21日より古い老化させた幼児のウイルスの取除くことの発見に本質的な診断不確実性を除去する。 したがって、乳児が新生児聴覚スクリーンに合格しない場合は、先天性CMVの検査を新生児保育園で直ちに行うべきであることをお勧めします。

いつ、どのようにcCMV感染症を治療するのですか

どの乳児がcCMV感染症の治療を必要としますか? 現在、治療は、症状のある先天性感染症を有する乳児、すなわち出生時の疾患の明らかな徴候(臨床評価、実験室研究、または画像異常による)を有する乳児に CNSを含む症候性疾患を有する乳児は、おそらく治療のための最も優先順位の高い候補である。 これは小頭症の幼児を含んでいます;cCMV CNSの病気(脳室肥大、intracerebral石灰化、periventricular echogenicity、皮層または小脳の奇形)と一致するx線写真の異常;年齢の異常な脳脊髄液(CSF)の; 脈絡網膜炎;感音難聴;またはCSFにおけるCMV DNAの検出。11,17

cnsの関与がなくても、明確な症候性疾患を有するcCMVの臨床的証拠を有する乳児は、長期的な神経発達後遺症のリスクが高いことを考えると、治療11,17これには、血小板減少症、点状出血、肝腫大、脾腫、子宮内増殖制限、肝炎(トランスアミナーゼまたはビリルビン上昇)、または他の感染徴候を有する乳児が含 他の臨床症状のないSNHLを単離した乳児および無症候性先天性感染症を有する乳児は、現在、抗ウイルス療法の候補とはみなされていないが、治療の潜在的な利点はいくつかの積極的な臨床試験で評価されており、専門家との相談が推奨されている。

治療は、指示された場合、経口バルガンシクロビル懸濁液からなるべきである。 提案された線量は1日2回口頭で16mg/kgです。 経口療法に耐えられない乳児では、ガンシクロビルによる静脈内療法を考慮することができる。 治療は人生の最初の月に開始する必要があります。 PCRまたは尿、唾液、または21日より古い老化させた幼児の血の文化によるCMVの調査は母乳で育てられた赤ん坊が、上記のように、伝染をpostnatally得るかもしれなこれは、先天性感染症の臨床的特徴を有する乳児における診断研究の解釈を混乱させる。

著者の研究室(www。cmvscreening。org/)は、保存されたアーカイブされた新生児乾燥血液スポット(通常の新生児ケアの過程で日常的に取得され、ほとんどの州で保持されている)に対して、乳児の家族およびそれぞれの州保健部門の許可を得て、CMV DNA PCRを実行する。 このサービスに興味がある臨床医はそれ以上の議論のための実験室に連絡できます。 いくつかのケースでは、テストは、幼児がcCMV感染で生まれたかどうかの問題を解決するのに役立ちます。18,19

アクティブな臨床研究はまた、抗ウイルス療法の遅延開始(すなわち、年齢1ヶ月を超えて)が有益であるかどうかを検討しています。 これらの研究は、特に、cCMVに起因することが幼児期または幼児期の後半に認識されている以前に説明されていないSNHLを持つ乳児で追求されています。 このような状況では、小児感染症専門医との相談が推奨されます。

バルガンシクロビル経口療法によって与えられた利益の証拠は、無作為化、プラセボ対照試験で実証され、症候性新生児における治療の統計学的に有意な利益を示した。20すべての症候性サイトメガロウイルスに感染した新生児は、6週間バルガンシクロビルを受け、その後、プラセボまたは追加のバルガンシクロビル治療を受けて6ヶ月のコースを完了するために無作為化された。 バルガンシクロビルの6か月を受け取っている新生児に24か月に改善されたヒアリングの高められた可能性がありました対バルガンシクロビルの処置の6週だけを受け取った人(偽薬に先行していた)。 重要なことに、神経発達の転帰も治療によって改善された。20これらのデータに基づいて、バルガンシクロビルによる抗ウイルス療法は、症候性cCMV感染を有するすべての乳児において考慮されるべきである。

バルガンシクロビルで治療された乳児では、検査室のモニタリングが不可欠です。 治療は好中球減少症と関連しており、絶対好中球数は毎週6-8週間、次いで治療期間中は毎月追跡されるべきである。 Transaminasesは療法中の月例続かれるべきです。 薬物誘発性好中球減少症の乳児については、この問題に関するコンセンサス管理ガイドラインはないが、必要に応じてG-CSFによる治療を提供するこ これは多くの幼児が処置の完全な6か月のコースを完了することを可能にします。

多くの親および臨床医は療法の6か月のコースを終える彼らの責任に投資されるようになりG-CSFは安全にこれを可能にすることができます。 著者はまた、症状が出生時に存在するかどうか、または乳児がバルガンシクロビルで治療されているかどうかにかかわらず、ccmvのすべての症例において、3ヶ月間隔で聴覚検査を行うことを推奨し、少なくともその後思春期(10歳から19歳)まで毎年行うことを推奨している。

シリアル発達評価は、人生の最初の年から始まり、追加の神経画像化であるように、症候性cCMV疾患を有するいくつかの子供に有用です。 SNHLが発達したcCMVの乳児は人工内耳の候補となるか、または候補となるため、脳磁気共鳴画像法(MRI)は、インプラントの配置前に側頭骨MRIを行うと同時に考

cCMVの治療とモニタリングには、単に抗ウイルス療法と薬物毒性のモニタリング以上のものが含まれます。 それは、多くの場合、眼科、聴覚学、耳鼻咽喉科、神経学、発達の小児科、職業および物理療法、整形外科の外科医、physiatristsおよび小児科の感染症の専門家の専門家を含 小児科医は、これらの乳児の多くが必要とする学際的な評価を調整し、管理する上で中心的な役割を果たすことができる。

最後に、cCMVを持つ乳児は、そのような乳児が包括的な免疫不全や生ウイルスワクチンの取り扱いに問題があるという証拠がないことを考えると、抗ウイルス療法の乳児を含む日常的な小児予防接種を受けることができ、受けるべきである。なぜ新生児CMVスクリーニング?

なぜ新生児CMVスクリーニング?

無症候性cCMVを有する乳児は、長期的な後遺症、特にSNHLのリスクがある。 したがって、普遍的な新生児CMVスクリーニングにはかなりの関心があり、特に、cCMVを推奨される均一スクリーニングパネルに追加すべきかどうかの問題(RUSP;www.hrsagov/諮問委員会/遺伝性障害/rusp/インデックス。html)、これはすべての新生児に推奨されます。ruspパネルにcCMVを追加することは、これまでのところ二つの大きな問題がありませんでした。

第一に、CMV感染の新生児スクリーニングに最適な標本を構成するものはまだ明らかではない。 乾燥した新生児の血液スポット上でCMV DNAのPCRを実施することは、原則として、それが保育園で日常的に得られることを考えると、理想的な戦略を表 したがって、この目的のために血液スポットを使用することは、CMV検査のための追加のサンプルを調達する必要性を排除するであろう。 しかし、血液スポットPCRの多施設cCMVスクリーニング研究は、最適以下の感度を示した。21代替アプローチには、唾液または尿サンプルのPCRテストが含まれる可能性がありますが、すべての新生児でそのようなサンプルを得ることに関連す

第二に、ほとんどの新生児スクリーニング検査(通常、均一に深刻な、さらには生命を脅かす状態を識別するために行われる)とは対照的に、cCMVスクリーニング 一方、ユニバーサルcCMVスクリーニングの支持者は、無症候性の先天性感染乳児であっても、新生児の聴力スクリーンに合格してもSNHLの発症リスクがあり、そのような乳児の同定は臨床転帰を改善することができるだけでなく、費用対効果も高いことを指摘している。22,23この問題を解決するためには、さらなる研究が必要です。

いくつかの州で浮上している妥協点は、”標的スクリーニング”、すなわち、新生児の聴覚スクリーンに失敗したすべての乳児におけるcCMVのテストです。 そのようなプログラムはcCMVのケースの大半を逃すが、介在から寄与できる多くの幼児のための時機を得た診断そして早い介在を促進する。24エキサイティングな開発は、ターゲットを絞ったスクリーニングの問題に対処する米国全体の州の立法機関の関与されています。 近年、cCMV感染の問題について、特に医療提供者や出産年齢の若い女性を対象とした教育資源を提供するために、ターゲットを絞ったスクリーニングを可変的に義務付ける、および/または州の保健部門に必要とするいくつかの法案が可決されている(図)。

例えば、CMVの知識と意識法案、ビビアン法は、現在、ミネソタ州下院によって検討されています(www.house.leg.state.mn.us/members/pressrelease.asp?pressid=28204&party=2&memid=15434)。 これらの措置は、妊娠中にCMV感染を取得するリスクに関して、素人の公衆の間でも医師の間でも存在する実質的かつ当惑知識の赤字に対処するこ9,25実際には、このような法律は、女性が感染を避けるために取ることができる簡単な衛生上の予防措置についての教育は、妊娠中のCMVの取得を防26

未来: CMVワクチン

最終的には、cCMVの予防には、効果的なワクチンの開発と実施が必要になる可能性が最も高い。 いくつかのCMVワクチンプラットフォームが開発され、前臨床モデルで評価されており、第1相および第2相ヒト研究で。27これまでに最もよく研究された候補、CMVウイルスエンベロープに存在する免疫優性糖タンパク質Bに対する精製およびアジュバント組換えワク28,29

CMVワクチンが臨床現場でどのように使用されるかについて多くの質問が残っています。 先天性風疹症候群に対するワクチンを介した保護のために成功したパラダイムを使用して、CMVワクチンは、ユニバーサルカバレッジ(”群れ”免疫)の目標に向けて幼児に普遍的に与えられるべきですか? または、ワクチンは、出産年齢の若い女性(および若い男性)を選択的にターゲットにして、出産年の間に保護を強化する必要がありますか? 乳児の障害の最大のリスクは、妊娠中のプライマリ母体感染の文脈で発生することを知って、血清学的スクリーニングは、若い女性へのワクチンの投与前に行われるべきですか? または、cmvの「免疫」女性が先天性感染症を引き起こす可能性のある妊娠中に新しい株で再感染する可能性があることが明らかになっていることを 再感染はおそらく妊娠中の一次母体感染よりも後遺症が少ないが、30自然免疫を”高める”ことは再感染の予防に有用である可能性があるため、妊娠可能な年齢の女性の普遍的な予防接種のための強力なケースを作ることができる。

結論として

これらの質問がどのように再生されるかにかかわらず、これらはcCMVの問題を解決するための先の見通しを奨励する刺激的な時 意識の向上、新生児スクリーニングプログラムの進化、効果的なワクチンの開発と展開の組み合わせ効果は、臨床医に新生児のこの一般的で、認識されておらず、感染を無効にするための解決策を与えるために、近い地平線上で相乗効果をもたらすはずである。

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