患者および治療

ランダム化を受けた582人の患者のうち、287人がニボルマブで治療され、268人がドセタキセルで治療された。 ニボルマブ群の五人の患者およびドセタキセル群の22人は、割り当てられた研究薬を受けなかった（図。 補足付録のs1）。 全生存のための最小フォローアップは13.2ヶ月であった。

表1。表1. ベースライン特徴、層別化の要因および前療法。

患者の年齢中央値は62歳であった。 ほとんどの患者は、ECOG performance-statusスコアが1であり、IV期癌を有し、現在または以前の喫煙者であった（表1、および補足付録の表S1）。 ベースライン特性は、男性患者と65歳未満の患者の割合でわずかな群間の不均衡で、治療群間でバランスが取れていた。

ニボルマブの6用量（範囲、1-52）およびドセタキセルの4用量（範囲、1-23）の中央値を投与した。 ニボルマブ群の患者のうち、83％が計画用量強度の少なくとも90％を受けた。 ドセタキセル群の患者のうち、66％が計画用量強度の少なくとも90％を受けた。 少なくとも一つの用量遅延は、ニボルマブ群の患者の39％およびドセタキセル群の患者の37％で発生した。 ニボルマブ群（117/219サイクル）およびドセタキセル群（99/147サイクル）の遅延のほとんどは7日以下であり、ニボルマブ群の遅延の45％およびドセタキセル群の遅延の46％は有害事象によるものであった。 ドセタキセル群の患者の合計26％が用量の削減を必要とした。

中間分析の時点で、ニボルマブ群の患者の15％およびドセタキセル群の患者は治療を継続していなかった（補足付録の表S2）。 その後の全身癌治療は、ニボルマブ群の患者の42％およびドセタキセル群の患者の50％によって受けられた。 ニボルマブ群では、患者の23％がその後のドセタキセルを受けた; ドセタキセル群の患者の2％は、その後の免疫療法を受けた（補足付録の表S3）。

有効性

全生存率

図1。図1. 全生存期間、応答の持続期間、および無増悪生存期間。

データはMarch18,2015,データベースロックに基づいています。 全生存率および無増悪生存率の分析には、無作為化を受けたすべての患者が含まれていた。 パネルＡは、全生存のためのＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ曲線を示す。 記号は検閲された観察を示し、水平線は1年における全生存率を示す。 パネルＢは、Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓ，ｖｅｒｓｉｏｎ１． バーは無増悪生存期間を示しています。 矢印は、データ打ち切り時の継続的な応答を示します。 パネルＣは、無増悪生存に関するＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ曲線を示し、無増悪生存に関するｋａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ曲線は、無作為化から、腫瘍の進行、死亡、またはその後の治療前に評価され得た最後の腫瘍評価の最初の文書化された事象の日付までの時間（データ打ち切り日）として定義された。 記号は検閲された観察を示し、水平線は1年における無増悪生存率を示す。

全生存期間は、ニボルマブではドセタキセルよりも有意に長かった（図1A）。 中間分析の時点で（全生存のための最小フォローアップ、13。全生存期間の中央値は、ニボルマブで12.2ヶ月（95％信頼区間、9.7〜15.0）、ドセタキセルで9.4ヶ月（95％CI、8.1〜10.7）であり、ニボルマブで死亡リスクが27％低かった（ハザード比、0.73、96％CI、0.59〜0.89、P=0.002）。 1年時の全生存率は、ニボルマブで51％（95％CI、45～56）、ドセタキセルで39％（95％CI、33～45）であった。

図2。図2. サブグループによると、全生存率に対する治療効果。

データはMarch18,2015,データベースロックに基づいています。 死亡のハザード比は、他の治療ライン（ニボルマブ群で1人）、報告されていない東部協同腫瘍グループ（ECOG）パフォーマンス-ステータススコア（ドセタキセル群で1人）、不明な喫煙状態（ニボルマブ群で3人、ドセタキセル群で3人）を含む10人未満の患者を含むサブグループについては計算されなかった。 ECOGパフォーマンス-ステータススコアは0から5の範囲で、より高い数字はより大きな障害を示し、0のスコアは症状がなく、1軽度の症状を示します。 ECOGパフォーマンスステータスコアが1の患者のサブグループには、スクリーニング時に1のスコアを持っていたドセタキセル群の1人の患者が含まれており、適格基準を満たしていたが、グレード3の心膜滲出液のために無作為化後にスコアが悪化した。 治療の1日目に、彼のECOGパフォーマンス-ステータススコアは3でした。 この患者は無作為化を受けており、治療意図集団の一部であったため、私たちの分析に含まれていました。 ＥＧＦＲは表皮成長因子受容体を示し，ＫＲＡＳＫＩＲＳＴＥＮラット肉腫ウイルス癌遺伝子ホモログを示した。

全生存の分析におけるハザード比は、ほとんどの事前指定された患者サブグループにわたってニボルマブを支持した;例外は、第三選択療法を受けていた患者のサブグループ(66人)、南米、アジア、オーストラリアを含む世界の残りの地域に住んでいた患者(98人)、中枢神経系metastasesを有する患者(68人)、喫煙したことがない患者(118人)、EGFR変異陽性の状態を有する患者(82人)であった(図2、図2および図2)。 補足付録のs2）。

追加のフォローアップ（最小、17。全生存期間の中央値は、ニボルマブで12.2ヶ月（95％CI、9.7〜15.1）、ドセタキセルで9.4ヶ月（95％CI、8.1〜10.7）であり、ニボルマブで死亡リスクが28％低かった（ハザード比、0.72;95％CI、0.60〜0.88;P<0.001)(図1)(図2)(図3) 補足付録のs3）。 18ヶ月の全生存率は、ニボルマブで39％（95％CI、34～45）、ドセタキセルで23％（95％CI、19～28）であった。

客観的な応答

表2。表2。 進行非扁平上皮非小細胞肺癌患者におけるニボルマブ対ドセタキセルによる腫瘍応答。

確認された客観的応答の率は、ドセタキセルよりもニボルマブで有意に高かった（19％対12％、P=0.02）（表2および図。 補足付録のs4）。 応答までの時間の中央値は、ニボルマブ群では2.1ヶ月（範囲、1.2から8.6）、ドセタキセル群では2.6ヶ月（範囲、1.4から6.3）であった（表2および図1B）。 ニボルマブ群の応答期間の中央値は17.2ヶ月であった（範囲、1.8から22。ドセタキセル群における応答期間の中央値は5.6ヶ月（範囲、1.2+から15.2+）であった。無増悪生存期間の中央値は、ニボルマブ群で2.3ヶ月（95％CI、2.2～3.3）、ドセタキセル群で4.2ヶ月（95％CI、3.5～4.9）であった（図1C）。

無増悪生存期間の中央値は、ニボルマブ群で2.3ヶ月（95％CI、2.2～3.3）、ドセタキセル群で4.2ヶ月（95％CI、3.5～4.9）であった（図1C）。 1年での無増悪生存率は、ニボルマブで19％（95％CI、14〜23）、ドセタキセルで8％（95％CI、5〜12）であり、疾患の進行または死亡に対するハザード比は0.92（95％CI、0.77〜1.1;P=0.39）であった（図1C）。 無増悪生存率の分析におけるハザード比は、第三選択療法を受けていた患者のサブグループ、世界の残りの地理的地域の患者、喫煙したことがない患者、KRAS変異が検出されていない患者（123人の患者）、EGFR変異陽性状態の患者を除いて、ほとんどの事前指定されたサブグループにわたってニボルマブを数値的に支持した（図。 補足の付録のs5）。

ニボルマブ群の合計71人の患者（24％）が初期進行後に治療を継続し、そのうち16人（23％）が非従来型の利益パターンを有していた。 経時的な腫瘍負担の変化を含む疾患進行後に治療された患者の特徴は、補足付録の図S6および表S4に提供される。ランダム化を受けた582人の患者のうち、455人（78％）が定量化可能なPD-L1発現を有していた。

PD-L1発現

PD-L1発現を有していた。 ＰＤ−Ｌ１発現の速度は、２つの群の間でバランスをとった（補足付録の表Ｓ５）。 中間分析の時点で、相互作用についての試験は、すべての有効性エンドポイントについてのすべての発現レベルでのPD-L1発現と臨床転帰との間の強

ニボルマブは、より長い全生存および無増悪生存に関連していた（図10）。 ドセタキセルよりも高い客観的奏効率（補足付録の表S5）が、予め指定されたPD-L1発現レベルで1％以上、5％以上、および10％以上であった。 暫定分析のためのデータベースロックからのデータに基づいて、事前に指定されたすべてのPD-L1サブグループにわたる無増悪生存率は、補足付録の図S8Aに PD-L1発現レベルに応じた全生存率は、July2,2015,データベースロックからのデータに基づいて、補足付録の図S8Bに示されている;腫瘍がPD-L1を発現した患者の間の両研究グループ間の全生存率の差は、追加のフォローアップで依然として明らかであった。 応答期間の中央値は、すべてのPD-L1発現レベルにわたってドセタキセルよりもニボルマブの方が長かった（補足付録の表S5）。

安全性

表3.表3。 治療関連の有害事象は、ニボルマブまたはドセタキセルで治療された患者の少なくとも10％で報告された。

任意のグレードおよび任意の原因の有害事象の頻度は両群で類似していたが、ニボルマブではドセタキセルよりもグレード3または4の有害事象が報告されたことは少なかった（補足付録の表S7）。 治療関連の有害事象は、ニボルマブでは重症度が低く、ドセタキセルよりもニボルマブでは頻度が低かった（患者の69％対88％が任意のグレードの事象を有し、10％対54％がグレード3または4の事象を有していた）（表3、および補足付録の表S8）。 ニボルマブ群で最も頻繁に報告された任意のグレードの治療関連有害事象は、疲労（患者の16％）、悪心（12％）、食欲減退（10％）、および無力症（10％）であった。 ドセタキセル群で最も頻繁に報告された治療関連有害事象は、好中球減少症（患者の31％）、疲労（29％）、悪心（26％）、脱毛症（25％）であった。 治療関連の重篤な有害事象は、ニボルマブ群ではドセタキセル群よりも頻度が低かった（患者の7％対20％は任意のグレードの事象を有し、5％対18％はグレード3

最も頻繁に報告された（№2。患者の5％）任意のグレードの治療関連の選択有害事象は、発疹（ニボルマブ群の患者の9％およびドセタキセル群の患者の3％）、掻痒（それぞれ8％および1％）、紅斑（それぞれ1％および4％）、下痢（それぞれ8％および23％）、甲状腺機能低下症（ニボルマブ群の患者の7％およびドセタキセル群の患者の3％）、アラニンアミノトランスフェラーゼレベルの上昇（3％および1％）であった。％、それぞれ）、増加したアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼレベル（それぞれ3％および1％）、注入関連反応（それぞれ3％および3％）、および肺炎（3％および1％） <1％、それぞれ）（補足付録の表S10）。 カテゴリー別では、ニボルマブ群における任意のグレードの治療関連選択有害事象の発症までの時間の中央値は0.9-31.1週間であった（補足付録の表S11）。

任意のカテゴリー（補足付録の表S11）で治療関連の有害事象を選択した患者のうち、11-70％が免疫調節剤（一般的にグルココルチコイド）で治療された。 カテゴリー別では、治療関連の選択有害事象の44〜100％が解決され、解決までの時間の中央値は0.1〜12.1週間の範囲であった（補足付録の表S11）。 これらのイベントの割合が解決すると予想されなかったため、治療関連の選択内分泌障害の解決までの中央値の時間は、達していませんでした。 治療関連の有害事象、重篤な有害事象、および試験薬の中止につながる有害事象の頻度は、PD-L1発現レベルが1％以上の患者およびPD-L1発現レベルが1％

治療関連の有害事象による研究薬物の中止は、ドセタキセル（患者の5％対15％）よりもニボルマブでの頻度が低かった（補足付録の表S13およびS14）。 中止に至る最も一般的な治療関連有害事象は、ニボルマブ群（患者の1％）の肺炎およびドセタキセル群（3％）の疲労であった。

二つの治療群のそれぞれにおける一つの死亡は、治療に関連しているとして研究者によって評価されました。

治療に関連していると評価されました。 ニボルマブ群の一人の患者は脳炎（データベースロック前に報告されたが、データベースロック後に因果関係が変更された）で死亡し、ドセタキセル群の一人の患者は熱性好中球減少症で死亡した。