1838年には、まだベテランの海軍ラインオフィサーではないが、ウィルクスは航海測量の経験があり、民間の科学者と働いていた。 このような背景の下で、彼は政府探検隊の指揮を与えられた”。.. 南の海を探索し、測量する目的のために、。.. 同様に、すべての疑わしい島や浅瀬の存在を決定するために、発見し、正確に修正するために、その四半期に私たちの船のトラック内またはその近くに、科学的な航海者の観察をエスケープしているものの位置。「アメリカ探検隊は、1836年5月18日に議会法によって承認された。

一般に”ウィルクス遠征”として知られている探検遠征隊には、博物学者、植物学者、鉱物学者、剥製学者、芸術家、文献学者が含まれ、ヴァンセンヌ（780トン）とピーコック（650トン）、ブリッグ（230トン）、店舗船（230トン）、スクーナー（110トン）とフライングフィッシュ（96トン）が運んでいた。

1838年8月18日にハンプトン-ローズを出発し、マデイラ諸島とリオデジャネイロに立ち寄り、ティエラ-デル-フエゴ、チリ、ペルー、トゥアモツ群島、サモア、ニューサウスウェールズを訪問した。; シドニーからは1839年12月に南極海に航海し、1840年1月25日に海岸を目撃した「バレニー諸島の西の南極大陸の発見」を報告した。 南極の海岸線の1500マイルをチャート化した後、遠征はフィジーとハワイ諸島を訪問しました。 フィジーでは、探検隊はチーフRo Veidoviを誘拐し、アメリカの捕鯨船の乗組員の殺害で彼を起訴した。 1840年7月、フィジーのマロロ島で食料のために物々交換している間に、ウィルクスの甥であるミッドシップマンのウィルクス・ヘンリーという2人の水夫が殺された。 ウィルクスの報復は迅速かつ深刻だった。 マロロ島の老人によると、80人近くのフィジー人がこの事件で殺された。

1840年から1841年にかけて、彼は重力を測定するためにマウナロアの頂上に振り子を運ぶために、何百人ものハワイのポーターと彼の部下の多くを雇用した。 既存の道を使う代わりに、彼は自分の道を燃やし、彼が予想していたよりもはるかに長くかかりました。 山の条件は彼に南極大陸を思い出させた。 彼の乗組員の多くは、彼らの靴を身に着けていることから雪の失明、高山病や足の怪我を負いました。

彼は1841年にフアン-デ-フカ海峡、ピュージェット-サウンド、コロンビア川、サンフランシスコ湾、サクラメント川を含む北アメリカの西海岸を探検した。

彼は5、1841年にワシントン州デュポンでミシシッピ川の西で最初のアメリカの独立記念日のお祝いを開催しました。

アメリカ合衆国探検隊は、エリス諸島を通過し、1841年にFunafuti、Nukufetau、Vaitupuを訪問しました。 遠征隊はフィリピン、スールー諸島、ボルネオ島、シンガポール、ポリネシア、喜望峰を経由して帰還し、1842年6月10日にニューヨークに到着した。

地球を完全に包囲した後（彼はそうする最後の全帆海軍ミッションだった）、ウィルクスは約87,000マイルを記録し、二つの船と28人を失っていた。 ウィルクスは、コロンビア川のバーで自分の船の1隻を失ったこと、部下の将校の定期的な虐待、そして水夫の過度の処罰のために、その帰還時に法廷で裁かれた。 彼に対する主な目撃者は、船医チャールズ-ギロウだった。彼は自分の戦隊の男性を違法に罰することを除いてすべての罪で無罪になった。 短期間は海岸測量に従事したが、1844年から1861年までは主に遠征の報告書の作成に従事した。

彼のアメリカ探検遠征の物語（5巻とアトラス）は1844年に出版されました。 彼は遠征の科学的報告書（19巻と11冊の地図、1844年-1874年）を編集し、Vol. XI（気象学）とVol. XXIII（ハイドログラフ）。彫刻家でイラストレーターのアルフレッド-トーマス-アゲートは、遠征の指定された肖像画と植物画家であった。 彼の作品は、アメリカ探検隊の物語を説明するために使用されました。

物語は、その後ほとんど知られていない多くの場所でマナー、習慣、政治的、経済的条件に関する多くの興味深い材料が含まれています。 ウィルクスの1841年のオレゴン準州の地図は、ジョン・チャールズ・フレモントが1842年にキット・カーソンによって導かれた最初のオレゴン・トレイル・パスファインダー遠征に先立つものであった。

その他の貴重な貢献は、James Dwight DanaのZoophytes（1846年）、Geology（1849年）、甲殻類（1852年-1854年）に関する三つの報告であった。 さらに、探検隊の科学者によって持ち帰られた標本や遺物は、最終的にスミソニアン博物館のコレクションの基礎を形成しました。 多くの短い記事や報告に加えて、ウィルクスは1849年のカリフォルニアとオレゴン、1849年のVoyage round the world:encepting the principal events of the narrative of the United States Exploring Expedition in one volume:illustrated with one hundred and七十八engravings on wood、1856年のTheory of The Windsなどの主要な科学作品を出版した。