クライオピリン関連周期性症候群とは何ですか？

Cryopyrin-associated periodic syndromeまたはsyndromes(CAPS)、別名cryopyrinopathiesは、cryopyrin蛋白質に影響を与える”gain-of-function”突然変異によって定義される遺伝的自己炎症性症候群です。

三つの異なる臨床症候群は、CAPS内で認識されています。

• 家族性低温自己炎症症候群（FCAS）
• マックルウェルズ症候群（MWS）
• 新生児発症多系統炎症性疾患/慢性小児神経学的、皮膚および関節症候群（NOMID/CINCA）

最も軽度の 臨床的重複は現在認識されており、これらが疾患の連続体であることを示唆している。

シュニッツラー症候群のいくつかの症例もこのカテゴリーに入る可能性があります。

誰がcryopyrin関連周期性症候群を取得し、なぜですか？

クライオピリン関連周期性症候群はすべて常染色体優性遺伝的状態であり、臨床症候群を発症するためには異常遺伝子のコピーが1つだけ必要であることを意味する。 FCAおよびMuckle-Wells症候群は、通常家族性であり、罹患した1人の親から継承される。 NOMID/CINCAは、重度の障害を引き起こし、成人の生活の前にしばしば致命的であるため、自発的な突然変異として現れます。重複機能を有する患者は、ますます報告されている：

• FCASとMWDとの間
• mwdと軽度のNOMID/CINCAとの間
• しかし、FCASまたはMWSと重度のNOMID/CINCAとの間ではない。例には、mwdの寒さ感受性、頻繁な頭痛または無症候性乳頭浮腫（眼の後部の腫脹）またはFCAの難聴が含まれる。 一つの家族の中でさえ、メンバーは臨床的特徴に基づいて異なる症候群を有するものとして分類され得る。
  

  分子生物学と遺伝学

  すべての三つの条件は、染色体1（1q44）に位置する同じ遺伝子、NLRP3の変異によって引き起こされます。 およそ100の突然変異、この遺伝子のエクソン3の大抵ミスセンスの突然変異は、cryopyrin準の周期的なシンドロームの患者で識別されました。 エクソン4と6ではまれにミスセンス変異が同定されている。 特定の突然変異は特定の臨床シンドロームで起因します例えばY570C、Y570F、F309S、F523Lは厳しいNOMID/CINCAでだけ報告されます。 他の突然変異（例えば、R260W、V198M、V262G、D303N）は、1つのファミリー内であっても、複数の臨床像において同定されている。 これは臨床提示に影響を与える付加的な影響が、遺伝か環境あるかもしれないことを提案します。 主に罹患した家族の無症候性キャリアも検出されている。

  NLRP3遺伝子は、特に白血球（特に好中球）および軟骨細胞（軟骨細胞）で発現される。

  NLRP3遺伝子は、特に白血球（特に好中球）および軟骨細胞（軟骨細胞）で発現される。

  それはcryopyrin、inflammasomesの形成にかかわる蛋白質のためにコードします。 Inflammasomesは細胞の中で見つけられる蛋白質の複合体です。 それらは自然免疫系において重要である。 クライオピリンの疾患に関連した変化は、増加したカスパーゼ-1活性化とインターロイキン（IL）-1のしたがって増加した活性化を可能にする調節段階の損失 活性化されたIL-1βは、炎症カスケードの強力な刺激剤である。 軟骨細胞におけるNLRP3遺伝子の発現は、FCASおよびMWSにおける関節痛/腫脹およびNOMID/CINCAにおける骨の異常増殖に関連している可能性がある。 後者はIL-1受容体遮断に応答しないようである。 軟骨細胞における発現は、MWSおよびNOMID/CINCAにおける感音難聴の発症にも関与している可能性がある。

  風邪がFCAで攻撃を誘発するメカニズムは不明のままです。

  臨床的に典型的なCAPSのすべての症例が、nlrp3遺伝子変異、特にNOMID/CINCA形態を同定したわけではありません。

  臨床的に典型的なCAPSのすべての症例が、nlrp3 胎児の発育中に起こる遺伝子変異である体細胞変異は、明らかに変異陰性の症例の数が少ないことを説明することが見出されている。 次に、末梢血中の細胞の割合のみでＮＬＲＰ３変異が検出される。 このようなテストは困難であり、現在は研究環境でのみ行われています。クライオピリン関連周期性症候群の臨床的特徴は何ですか？この3つの症状に共通する臨床的特徴は、以下を含む断続的または再発性の発作である。

  :

  • 発熱
  • 蕁麻疹様発疹（下記参照）
  • 関節痛（関節痛）
  • 結膜炎。

  さらに、各症候群には独自の特徴的な臨床的特徴があります（特定の症候群の説明を参照）。

  皮膚発疹の特徴は何ですか？

  蕁麻疹様発疹は、クライオピリン関連周期性症候群のすべての形態において臨床的および組織学的に同じである。 特徴的に：

  • これは通常、症候群の最初の徴候です。
  • それは、出生後またはすぐに、または幼児期の初期に発症する。
  • それは移動性です—皮膚病変が動き回ることを意味します。
  • 黄斑または蕁麻疹様の外観が起こることがあります。
  • 症状は、かゆみではなく、刺すような、燃えるような、暖かさおよび/または圧迫感を伴う蕁麻疹のために非定型である傾向があります。
  • 病変は24時間以内に続きます。
  • 彼らはしばしば日中のパターンを示し、夕方には悪化します。
  • 強度は患者間およびエピソード間で変化する。

  クライオピリン関連周期性症候群発疹

  クライオピリン関連周期性症候群はどのように診断されますか？

  感染症または自己免疫疾患の証拠なしに、発熱、皮膚発疹、関節痛および眼の炎症の再発エピソードを示す患者において、クライオピリン関連周期性症候群の診断を考慮すべきである。 これらはすべて常染色体優性状態であるが、陽性の家族歴は必ずしも誘発されないかもしれない。

  クライオピリン関連周期性症候群の診断の遅れは、すべての形態がまれであるため、一般的である。 ウイルス感染およびアレルギーの最初の診断は通常考慮されます。 従って診断の、そして処置のこの遅れは難聴およびアミロイドーシスのようなinterleukin-1誘発の器官の損傷で、起因できます。

  赤血球沈降速度（ESR）、C反応性タンパク質（CRP）、血清アミロイドA（SAA）などの血液中の急性期反応物は、患者がエピソード間に十分であっても著しく増加する。 慢性疾患の貧血および白血球、特に好中球の数の増加が検出され得る。

  蕁麻疹様発疹からの皮膚生検は、肥満細胞または血管炎のない網状真皮の血管周囲および時にはエクリン周囲（汗腺周囲）好中球浸潤を示す これは正常な蕁麻疹（じんましん）とは全く異なります。

  nlrp3遺伝子のエクソン3をシーケンシングするための市販のテストが利用可能です。 これにより、クライオピリン関連周期性症候群に関連する既知の変異のほとんどが検出されるが、すべてが検出されるわけではない。

  クライオピリン関連周期性症候群の治療法は何ですか？

  三つの臨床症候群はすべて、anakinra、rilonaceptおよびcanakinumabなどのインターロイキン-1アンタゴニスト療法に非常によく反応する。 十分な用量が投与されれば、すべてのＣＡＰＳ患者が応答する。

  Anakinra

  IL-1受容体アンタゴニストである生物学的薬剤anakinraの劇的な有効性は、クライオピリン関連周期性症候群の多くの患者を含む多くの大規模な臨床試験で実証されている。 それは毎日の皮下注射として与えられ、局所注射反応（かゆみ、腫脹、発赤）が最も一般的な副作用である。 AnakinraはNOMID/CINCAのための心配の標準で、2013年にこの徴候のためのFDAによって承認されました。 用量範囲は、FCASでは0.5〜1.5mg/kg/d、MWSでは最大3.5mg/kg/d、乳児の重度のNOMID/CINCAでは最大10mg/kg/dです。

  注：anakinraはニュージーランドで登録または補助金を受けていません（March2011）。 米国およびヨーロッパのような他の国では、登録されていた徴候は慢性関節リウマチです。

  リロナセプト

  リロナセプトは、CAPSの最初のFDA承認療法でした。 それは12年の年齢からの大人そして子供のFCASそしてMWSのための2008年に承認されました。 リロナセプトは、インターロイキン-1受容体補助タンパク質とIL-1型1受容体に結合する二量体融合タンパク質である。 それは皮下注射として毎週投与される。 有害事象は、局所注射部位反応、上気道感染症、頭痛、関節痛および下痢を含む、重症度が軽度から中等度として臨床試験で報告されている。 肺炎球菌性髄膜炎によるものと冠動脈疾患によるものの二つの死亡がCAPSのためのリロナセプト治療中に報告されています。

  カナキヌマブ

  カナキヌマブはまた、FCASおよびMWSについてFDA承認（2009年）されており、4歳から承認されています。 ヨーロッパでは、それは帽子のすべての形態のために承認された。 CanakinumabはIL-1βに対して特異的に標的とされる完全ヒト化モノクローナル抗体である。 それは8週間ごとに皮下注射として投与される。 35人のCAPS患者を対象とした臨床試験では、一般的に報告されている副作用は、鼻咽頭炎、鼻炎、吐き気、下痢およびめまいであった。 局所注射部位反応は報告されなかった。 試験中に報告された二つの重篤な有害事象は、急性隅角緑内障を伴うめまいと敗血症を伴う再発性下部尿路感染症であった。 めまいは、いくつかの形態のキャップに関連する感音難聴の患者でより一般的に発症することがある。

  毎日の症状（発熱、発疹、頭痛、関節痛、結膜炎）および血液中の急性期反応物に対して、注射から数時間から数日以内に劇的な反応が見られる。 長期合併症の改善は、聴力損失、視力喪失、アミロイドーシス（腎臓病）、成長遅延を有する一部の患者においても報告されているが、重度のNOMID/CINCAで見られる骨異常 非常に幼い子供の治療を開始することは、長期的な神経学的障害を予防または最小限に抑えることができることを示唆する証拠がある。

  非常に幼い子供の長時間作用型抗IL-1剤は、脾摘出後の肺炎球菌およびインフルエンザ菌に対する抗生物質予防および免疫と併せて使用すべきであることが推奨されている。

  IL-1βの効果をブロックする治療は、これらのまれなクライオピリン関連周期性症候群の患者の生活の質に劇的な影響を与えました。

  IL-1βの効