要約
壊滅的な抗リン脂質症候群（CAPS）は、びまん性血管血栓症を特徴とするまれであるが、生命を脅かす可能性のある状態であり、抗リン脂質抗体（aPL）陽性の存在下で短期間にわたって多臓器不全を発症させる。 CAPSは、抗リン脂質症候群の重篤な形態であり、古典的な抗リン脂質症候群の症例の約1％で発症し、微小血管症として現れ、複数の器官の小血管に影響を 発症は急性であり、大部分の症例は血小板減少症およびより少ない頻度で溶血性貧血および播種性血管内凝固を発症する。 ループスの抗凝固薬およびanticardiolipinの抗体はcapsと関連付けられる優勢な抗体として報告されました。 CAPSで頻繁に利用される処置の選択は抗凝固、ステロイド、血しょう交換、cyclophosphamide療法および静脈内の免疫グロブリン療法を含んでいます。 この条件の報告された発生が低いと考慮されるのに死亡率は50%に近づいています。 死亡率の高さは、この生命を脅かす状態のタイムリーな診断と治療のための臨床医の間でより大きな意識を保証する必要があります。 研究は、補体活性化がCAPSにおけるaPL媒介血栓症の病因において重要な役割を果たすことを示している。 我々は、正常にエクリズマブ、末端補体阻害剤で治療CAPSと一致する臨床および検査所見で入院36歳の女性のケースを報告します。
1. ケースプレゼンテーション
私たちは、応答性が低下し、深い弱さと浴槽で発見された後、私たちの病院に入院した36歳の女性のケースを提示したいと思い 患者は医学的問題を抱えておらず、入院前一ヶ月まで通常の健康状態にあり、頻繁な頭痛とぼやけた視力を発症した。 家族ごとに、患者は最近、より撤退になっていたし、誰もが彼女の家を訪問することができませんでした。 救急部での検査では、患者は高血圧であり、血圧は207/148mmHgであり、心拍数は毎分110拍であり、混乱して脱水しているように見え、体に複数の打撲傷があった。 実験室での検査では、白血球（WBC）カウント20.5/nL、ヘモグロビン12.3g/dL、および血小板44,000/μ lを明らかにした。 患者の腎機能が変化し，アニオンギャップ代謝性アシドーシス（飢餓ケトーシスの疑い）と呼吸性アルカローシスを呈した。 入院時のクレアチニンは7.0mg/dLであることが認められた。 プロトロンビン時間（PT）は11.6秒（基準範囲：9.5–12.2秒）、活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）は21.5秒（基準範囲：20.1–31.2秒）、フィブリノーゲンは345mg/dLであった。 凝固パネルはＰＴＴの延長を示さなかったため，この時点では混合研究は行わなかった。 トロポニンは非Ｓ ｔセグメント心筋梗塞（ＮＳＴＥＭＩ）と一致する心電図上Ｓ ｔセグメント変化なしで上昇した。 眼科は相談され、視覚損失および色盲がintraretinal出血に多分二次であることを述べられました。 脳のコンピュータ断層撮影（Ｃ ｔ）を行い，前頭および頭頂白質に多数の減感作を示した。 これらの変化は放射線学的評価に従って急性であると考えられた。
患者は、密接な監視と血圧制御のための医療集中治療室に入院しました。 さらなる研究では、乳酸デヒドロゲナーゼレベル（LDH）が3,720U/Lおよび4.2％の網状赤血球増加で有意に上昇することが明らかになった。 入院後の繰り返しヘモグロビン日は9.6g/dLであることが認められ、これは以前に脱水された患者の静脈内水和に二次的であると考えられた。 末梢血塗抹標本は、微小血管症溶血性貧血の強く示唆し、絶対血小板数と大きな血小板を減少させた高出力フィールドあたり5+住血吸虫のために有意 これらの所見は血栓性血小板減少性紫斑病に関するものであり，血しょう交換の開始を促した。 新鮮な凍結血漿との血漿交換に対する応答の最初の欠如の後、患者はcryosupernatantに切り替えられ、彼女の血小板数の改善につながるフェロモンの合計15の治療を受 さらなる血液学的検査は、ADAMTS13 58％（参照範囲：68％-163％）の病因として血栓性血小板減少性紫斑病を排除し、血漿交換を中止した。 血漿交換の開始前に描かれたループス抗凝固薬（LA）は、陽性として報告された（18.6秒、陽性試験：≥8秒デルタ）。 患者はカルジオリピン抗体およびβ-糖タンパク質について陰性であった（<9SGU）。 自己免疫障害のためのワークアップは、負の包括的な抗核抗体（ANA）パネルだけでなく、正常な補体レベルを実証し、明らかにされませんでした。 悪性高血圧症（ＨＴＮ）は陰性メタネフリンと腎超音波で除外され，腎動脈狭窄の証拠はなかった。 繰り返しLA試験を実施し、最初の陽性結果の一ヶ月後に陰性（6.6秒）と報告された。 抗リン脂質抗体を血漿交換で除去することができるので、当時は偽陰性の結果であったと考えられていた。 ＬＡは、血漿交換後７週間で再び繰り返され、この時点で陽性（１ ０秒）が得られ、数日後に再び確認された。 脳の磁気共鳴イメージング（MRI）は、壊滅的な抗リン脂質症候群と一致する右頭頭頂領域、左後頭部極領域、および右小脳半球の梗塞を示した（図1）。 反復ＭＲＩは梗塞の点状出血性変換のために顕著であり、抗凝固は神経学的勧告に従ってこの時点で延期された。 持続性腎不全のため血液透析を開始した。 腎生検を行い、糸球体と動脈/細動脈の両方を含む急性および慢性の血栓性微小血管症の証拠を報告し、抗リン脂質抗体症候群の診断を支持した（図2）。 Patient’s clinical features were consistent with CAPS (including multiple strokes, non-ST elevation myocardial infarction, end stage renal disease, intraretinal hemorrhage, renal biopsy with multiple arterial thrombi, and positive lupus anticoagulant).
エクリズマブのリスクと利益に関する患者と家族との徹底的な議論の後、治療が開始されました。 患者はエクリズマブの開始前に髄膜炎菌および肺炎連鎖球菌に対して免疫した。 この時点で、エクリズマブを週に900mg静脈内投与×4週間、続いて5週目に1200mgを投与し、その後2週間ごとに継続した。 その後，リハビリテーション病棟に移送され，急性集中療法を受け，毎週三回血液透析を受け続けた。 彼女はプレドニゾンからゆっくりと先細りになり、現在はステロイド療法から残っています。 画像検査で脳内出血性焦点の解像度が明らかになった後，抗凝固療法を再ドレスした。 出血の評価中に皮下ヘパリンで患者を開始した。 しかし、ヘパリンの治療用量未満では、患者は部分トロンボプラスチン時間（PTT）レベルの上昇を発症することが認められた>100秒。 患者は以前に正常なPTTレベルを持っていた;しかし、未分画ヘパリン（UFH）を再開始する複数の試みにもかかわらず、彼女のPTTは出血症状なしに、supratherapeutic残った。 ＰＴＴは皮下ヘパリン中止後に正常化した。 反復Ｌ Ａ試験をその時点（最初の試験から７週間）で実施し、その結果、１ ０秒の陽性試験が得られた。 DRVVTは1.15の比率で起因した時に行われました（正常は1.15以下です）。 患者はその時にプレドニゾンを受けていたことに注意することが重要です。
抗凝固はその後中止され、患者は血液透析およびエクリズマブに残った。 患者と家族は、最初の提示から5ヶ月後まで抗凝固のさらなる試みを拒否し、UFHが治療的PTTを維持することができて抗凝固を成功させた。 彼女はその後、彼女がこれまでに残っているクマジン療法に開始されました。 脳のMRIは、慢性基底核梗塞および広範な脳軟化症の証拠を伴う急性変化を明らかにしない提示の5ヶ月後に繰り返された（図3）。
患者は現在、彼女の最初のプレゼンテーション以来大幅に改善しています。 彼女の視野は彼女がライトおよび形の陰を見ることを可能にする改善し、彼女は臨床提示およびイメージ投射のそれ以上のthromboticエピソードがなかった。 彼女は今、彼女はプレゼンテーションで行うことができなかったambulateすることができます。 彼女のLDHは177U/Lに正常化し、ヘモグロビンは13.5g/dLのままであり、血小板は514,000/μ Lである。 最後に、彼女のクレアチニンは今提示の7.0mg/dLから1.6mg/dLに非常に改善し、患者は首尾よくhemodialysisを離れて取られました。 特に注目すべきは、抗凝固を受ける前にエクリズマブが開始された後、患者の症状、視力、および機能状態ならびにLDHおよびクレアチニンの改善が起こ
2. 議論
APSは、動脈および/または静脈血栓症および再発性胎児喪失を特徴とする全身性自己免疫疾患であり、血小板減少症と関連し得る。 それは全身性エリテマトーデス（SLE）の患者で最初に確認され、他の自己免疫の無秩序と関連付けて後で見つけられました。 この条件はまた第一次APSとして知られているあらゆる根本的な病気の独立者を開発できるシンドロームとして確認されました。 APS集団の1%の有病率を有するAPSの致命的な変異体であるCAPSは、1992年に最初に記載され、複数の小血管閉塞および抗リン脂質抗体（aPL）の高い力価の組織病理学的証拠を有する非常に短い期間にわたって少なくとも3つの異なる器官系の血栓症として定義された。
キャップの希少性を考えると、体系的な方法でそれを分析し、研究する私たちの能力は挑戦してきました。 そのため、2000年に欧州フォーラムによってレジストリが作成され、世界中から出版されたすべての症例報告と新たに診断された症例をまとめました。 このレジストリはhttp://www.med.ub.es/MIMMUN/FORUM/CAPS.HTMで自由に参照できます。 現在、CAPSレジストリは、臨床、実験室、および管理データが記録されている280人の患者の臨床データ全体を文書化しています。 分析は臨床および実験室の特徴、沈殿させる要因、療法および結果を記述する帽子を持つ患者のこの登録簿からその後行われました。 このCAP研究分析では、sle、ループス様疾患、および他の自己免疫疾患とは対照的に、性別は平均年齢の女性（72％）であり、大多数が原発性APS（40％）に罹患していることが 興味深いことに、CAPSは46％の280人の患者におけるAPSの最初の症状であることも判明した。 CAPSの発症につながる誘発因子は、感染症、手術、抗凝固療法の中止、投薬、産科合併症、新生物、およびループスフレアであることが一般的に認められていた。 （表1を参照。)
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| Reproduced with permission from Cervera et al. . | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
CAPS患者の検査所見には、血小板減少症、溶血性貧血、しばしば住血球を伴うことがあり、播種性血管内凝固（DIC）が含まれることがある。 ＡＰＳを診断するために関心のある自己抗体は、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、抗カルジオリピン（ａｃｌ）、またはループス抗凝固薬（Ｌ Ａ）アッセイによって検出された抗Ｂ２-糖蛋白質ｉである。 最近の2006改訂されたAPの分類基準は、抗リン脂質抗体の上昇した力価の存在の時間枠を>>12週間の持続性に更新した。 透析および血漿交換を受けているにもかかわらず，入院時および入院後七週間にＬ ａ抗体の存在を示した。 文献のレビューは、血漿交換後に再発陽性抗体検査を開発するのにかかるかもしれない時間の長さについては明らかではなかった。 私たちの患者は、血漿交換後に一過性に抗体（LA delta6.2–6.6秒）を失ったことを考えると、LAの上昇した力価の再発に注意するのに7週間かかるかもしれな また、12週間前に抗体検査を繰り返すだけで十分である可能性があるため、このタイムラインをさらに研究する価値があるかもしれません。実験室での研究は、APSを検出するための重要な診断基準となっています。
ＬＡ活性は、Ｐｅｎｇｏらによって２ ０ ０ ９年に更新された、国際血栓症および止血学会（ＩＳＴＨ）からのガイドラインに従う凝固アッセイによって検出される。 これには、（a）スクリーニング試験で見つかったリン脂質依存性凝固時間の延長（活性化部分トロンボプラスチン時間およびラッセル毒毒の希釈時間）、（b）混合試験中の長期凝固時間の補正の失敗、（c）過剰なリン脂質を添加することによるスクリーニング試験で見つかった長期凝固時間の補正、および最終的に（d）他の凝固障害の排除が含まれる。 更新されたISTHガイドラインのスクリーニングテスト基準のカットオフには、分布の99パーセンタイルより上のカットオフ値が含まれます。
ループス抗凝固剤は、六方晶相ホスファチジルエタノールアミン（HPE）を用いて血漿中のLAの定性的検出のために設計されたSTACLOT LA20試薬システムを用いて当 STACLOTの試金は敏感なLAであるように設計されているリン脂質悪いトロンボプラスチンを使用する。 LAの試験手順は次の主義に基づいている:LAを含んでいると疑われるテスト血しょうはHPEとのそしてそれなしで37°Cで孵化する最初に許可される。 次に、ＡＰＴＴは、ＬＡ感受性試薬を使用して両方の管で実施され、ＬＡが試験血漿中に存在する場合、ＬＡはＨＰＥによって中和され、これは、ＨＰＥを含まない管のそれと比較して凝固時間の短縮をもたらすであろう。 ２つの凝固時間の差を比較することによって、試験血漿中のＬ Ａ抗体の存在を同定することができる。 この試験は、これらのLA抗体を抗因子抗体、因子欠乏症、およびヘパリンと区別することができ、4つの条件すべてがAPTT試験の延長を引き起こす可能性があるためである。
デルタ≥8秒のカットオフが肯定的な結果として決定されました。 試金のための締切りは標準があるように20G/M PLです。 活性化部分トロンボプラスチン時間ベースのアッセイと希薄Ｒｕｓｓｓｅｌｌの毒毒時間アッセイの両方がＬ ａに適しており，一つの陽性試験でＬ Ａ陽性で十分であることが報告されている。敗血症、血栓性血小板減少性紫斑病（TTP）、溶血性尿毒症症候群（HUS）、および播種性血管内凝固（DIC）はすべて同様の特徴を共有するため、CAPsの鑑別診断は困難である。 しかし、これらのエンティティ間の違いは、診断としてそれらを適切に除外するために作業することができます。 敗血症およびＣＡＰＳを有する患者は、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）の症状を共有し、感染が共存し得るＣＡＰＳの最も一般的な誘発因子であるということである。 Ttpは、血小板減少症、溶血性貧血、住血球、腎機能障害、および神経学的特徴の同様の特徴を共有するが、抗リン脂質抗体が陽性である傾向はない。 入院時の患者の鑑別診断にはTTPが含まれていました; しかし、彼女のADAMTS13活性は>5％であり、したがってTTPと一致せず、LAは陽性であったことが指摘された。 他の微小血管症症候群からのCAPSの診断は、多臓器不全につながる血栓症の急性発症のために非常に困難であり得る;したがって、早期診断と管理は、患者の生存のために不可欠である。
CAPSの治療ガイドラインには、抗凝固剤（AC）、コルチコステロイド（CS）、静脈内免疫グロブリン（IVIG）、血漿交換（PE）、シクロホスファミドの組み合わせが含まれる。 しかし、特に難治性のキャップの場合には、キャップの治療のための新しい治療モダリティが浮上している。 これらの治療法には、リツキシマブ、デフィブロチド、およびエクリズマブが含まれる。 B細胞上のCD20表面抗原に対するキメラモノクローナル抗体であるリツキシマブは、CD20+b細胞非ホジキンリンパ腫の治療および関節リウマチの治療に承認されている。 リツキシマブは、重度で難治性のSLE患者の管理においても報告されている。 Berman et al. CAPSレジストリを見直し、リツキシマブで治療された20人の患者を特定し、これらの患者の75％がCAPSから回復し、20％が壊滅的な出来事の間に死亡した。 そのレビューからの結果を考えると、リツキシマブはaPL陽性患者および難治性CAPSを有する患者の治療において役割を果たすことができるが、患者がAC、CS、PE、および/またはIVIGとの併用療法を受けたため、その有効性はリツキシマブ単独に単離することができなかったことが指摘された。 さらに、患者のサンプルサイズは、十分に確立された結論を引き出すには小さすぎた。 デフィブロチドはブタ粘膜ＤＮＡ由来の一本鎖と二本鎖のホスホジエステルオリゴヌクレオチドの混合物であり，その作用機序はプロスタサイクリンとプロスタグランジンＥ２のアップレギュレーション，ロイコトリエンＢ４の減少，単球スーパーオキシドアニオン生成の阻害，血管内皮細胞上のトロンボモジュリンの発現，血小板活性の変化による凝塊の形成を減少させることである。 Espinosa et al. デフィブロチドは、CAPSを有する二人の患者の使用において報告された。 最初に血小板減少症，蛋白尿，軟部組織壊死を呈した最初の患者は良好な転帰を示したが，腸および皮膚血栓症を合併した腎不全を呈した第二の患者は不幸な転帰を示した。 280人の患者のCAPSレジストリ研究では、抗凝固剤で治療された患者で回復がより頻繁であることが指摘されたが、ほとんどの患者が併用療法を受けたことを考えると、PEおよび/またはIVIGに加えて、AC、CSの組み合わせによって最も高い回復率が達成された。 この研究のシクロホスファミドは多くの利益を示さなかったが、これはおそらく最も重篤なCAPSの症例での使用によるものである。 急性腎不全の重症度と治療の腎毒性の懸念を考慮して、シクロホスファミドの使用を見送ることにしました。
我々は、我々の患者で抗凝固を利用しようとしているが、我々は皮下未分画ヘパリンの使用と有意に長期のPTTを指摘している。 そのような応答の病因は不明であり、文献のレビューは同様の症例を明らかにしなかった。 その時点でLA試験を繰り返すと、10秒のデルタで陽性抗体の復帰が明らかになった。 患者は再発にもかかわらず抗体力価の低下に寄与している可能性がある。
私たちの患者の標準的な治療に対する反応の欠如と抗凝固できないことを考えると、文献のレビューは、エクリズマブの使用によるCAPSの成功した管理 エクリズマブは、現在、発作性夜間ヘモグロビン尿症の治療のために食品医薬品局（FDA）によって承認されており、最近、非定型溶血性尿毒症症候群の治療のためにFDAが承認されている。 エクリズマブで治療したCAPSの別の症例報告の文献データベースを更新したいと思います。
いくつかのメカニズムは、分子模倣、感染、内皮微小血管系の活性化、およびSIRSと炎症性サイトカイン、補体（C3、C5）の生成物の放出をもたらす小血管閉塞などの壊滅的なAPSの病因のために提案されているapl抗体と組み合わせて、CAPSの血栓症の特徴につながっている。 CAPSの病因の根本的なメカニズムは解明し続けているが、多くの理論は、補体系の制御されていない活性化がaPL抗体が組織損傷を誘発する主要な要因で マウスモデルでは、APSはaPL-IgG抗体の受動的転送によって誘導され、Crry-Ig、C3の外因性阻害剤を使用してC3で補体遮断は、胎児の損失、成長遅延、およびこれらのマウスモデルにおける組織損傷を防止することが判明した。 さらに、マウスモデルの別の研究では、C5A-C5Ar相互作用は、aPL抗体誘導組織損傷の重要なエフェクターであり、C5Ar欠乏症、C5Arアンタゴニスト、抗C5モノクローナル抗体は、組織損傷のメディエーターとエフェクターを阻害し、aPL抗体の有害な影響を防止することが示された。 別の研究はまた、C6欠損マウスが著しく血小板-白血球凝集体と血栓閉塞を減少させていたことを示した。 再び抗C5抗体で処理された動物は、最終的に抗C5抗体がCAPS患者の治療に有用であることを示唆し、末端補体は、aPL抗体を介した血栓症のメカニズム
補体活性化がaPL抗体を介した血栓症の病因に重要な役割を果たすことが複数の研究で示されているため、これまでの文献では抗リン脂質症候群の少数の症例報告において、終末補体阻害剤エクリズマブの使用が新規治療法として報告されている。 LONZE et al.によって報告されたキャップの治療のためのエクリズマブの使用を報告する最初のケーススタディ。 主キャップが肝臓、脾臓、心臓、腎臓の梗塞を引き起こした患者のものであった。 患者の腎機能が回復しなかったことを考えると、彼は腎移植のために紹介され、CAPSの血栓性微小血管症を予防するための予防薬としてエクリズマブ これに続いて、Shapiraらによって報告された研究。 他の標準的な介入に抵抗性であったCAPSを有する若者の>3年間のエクリズマブ療法による再発血栓事象における持続的寛解を実証した。 これらの所見とエクリズマブを用いた有益な結果を考慮して、腎移植後にエクリズマブを受けた患者の症例シリーズが報告され、APSによる血栓性微小血管症の改善が実証された。 興味深いことに、Lonze et al. whoは、腎移植前にCAPSにエクリズマブを使用した最初の症例報告を報告したが、最近文献に記載されている。 この症例シリーズは、APSを有する三人の患者で構成され、エクリズマブとともに全身抗凝固療法で治療されたCAPSの病歴も有する二人であった。 腎移植前および移植後のこれらの患者におけるエクリズマブの使用は、これまでのところ4ヶ月から4年の範囲の平均フォローアップで、腎同種移植片の機能の成功した結果を示した。 これらの公表された症例報告は、エクリズマブがCAPSの予防のための有望な薬剤であるという事実を再び補強する。
3. 結論
CAPSを有する患者を治療するための補体阻害剤を調査することの重要性は、確かに臨床的注意に値する。 エクリズマブを用いたＣＡＰＳの管理に成功した別の症例を報告し，これまでのところ既知の致命的な疾患における有望な回復を示した。 エクリズマブは、ヘパリンなしで、彼女の病気の最初の経過中に私たちの患者に使用されました。 さらに、ヘパリンは、マウスモデルに基づいて補体活性化に対する阻害機構を有することを認識することも重要である。 彼女の最初のプレゼンテーション中に我々の患者の成功したコースは、エクリズマブの有益な役割と補体活性化に対するその活性に起因する可能性があ これは薬剤への最初の不利な反作用によるヘパリンの多くの付加的な利点なしで起こりました。 我々の患者の回復への継続的な成功により、CAPSにおける直接標的療法としての補体阻害剤の役割を強調することが重要である。 この症例報告は、今後のCAPSの管理、治療、および予防のためのエクリズマブなどの補体阻害剤の重要性を再び強調している。
利益相反
著者らは、この論文の出版に関して利益相反はないと宣言しています。
