くも膜下出血後の脳血管攣縮(SAH)は、頭蓋内動脈瘤の破裂を経験する患者における罹患率および死亡率の潜在的に治療可能な主要な原因である。1,2転帰の有意な予測因子動脈瘤SAH患者では、脳血管攣縮は、患者の70％までに放射線学的に存在し、20-30％で臨床的に明らかである。1,3年間、20人あたり100,000人が頭蓋内動脈瘤の破裂を経験する。これらの患者の4-6五十パーセントは最終的に死亡し、15％は重度の障害者になります。 頭蓋内動脈瘤破裂を経験した患者の5分の1から3分の1だけが、中等度または良好な回復を続けるでしょう。7,8大部分では、この予後不良は、血管攣縮に関連する重大な死亡および障害によるものである。 症候性血管攣縮を有する患者の約50％が梗塞を発症し、15-20％が無効な脳卒中を発症するか、虚血で死亡する。9,10
脳血管攣縮の臨床的意義とその病因と治療の解明に向けた広範な研究努力にもかかわらず、血管攣縮は不完全に理解された臨床問題のまま ＳＡＨの診断と治療は進歩しているが，頭蓋内動脈りゅう破裂患者の全体的な予後は依然として不良である。 この記事では、脳血管攣縮の管理のための現在の戦略をレビューします。脳血管攣縮の治療

いくつかの有望な理論は、SAH後の脳血管攣縮を目的とした強烈な研究努力から開発されています。 しかし、まだ個々の理論は完全に複雑であり、可能性が高い多因子であるその病因を説明することができませんでした;したがって、脳血管攣縮の治療に向けられた治療法は、意図された標的および効果の両方において広く変化します。 これらの治療法は、血管攣縮を軽減するように設計されているメカニズムに従って四つのグループに広く分類することができるが、普遍的に有効であることは見出されていない。 これらのグループには、動脈狭窄を予防し、動脈狭窄を逆転させ、脳灌流を増強し、脳虚血から保護し、救助する治療法が含まれる（表1参照）。 これらのグループは相互に排他的ではなく、治療の選択肢は様々な方法で血管攣縮に影響を与える可能性がありますが、脳血管攣縮の治療に近づくことができる様々な方法を強調しています。 血管攣縮を積極的に治療するためには、まず破裂した動脈瘤自体を、理想的には動脈瘤破裂後の最初の二日以内に治療しなければならない。4動脈瘤が確保されると、治療医師は血管攣縮の治療のために利用可能な完全な武装を有する。

血餅の除去

脳血管攣縮は、くも膜下腔内の血餅、特に赤血球（Rbc）11の存在から生じることが示されている。

血餅の除去

脳血管攣縮は、くも膜下腔内の血餅、具体的には赤血球（Rbc）11の存在から生じることが示されている。 血塊の負担とその後の血管攣縮のリスクとの間には、体積依存性の関係が存在する。12-15脳血管攣縮を誘発する血餅内の正確な成分に関しては相反する意見が残っているが、血餅の存在は血管攣縮のリスクの増加に関連していることは明らかである。
血栓の存在は、脳血管攣縮を誘発することができることを知って、それは、この血栓の負担を軽減することは、その予防のための効果的な治療法であ 手術中の直接除去またはカテーテル注入組織プラスミノーゲン活性化剤（tPA）のくも膜下槽への送達のいずれかで、SAHに関連する血栓を減少させることは、既16-19Indlayとcolleagues19は、破裂した頭蓋内動脈瘤の外科的管理に続いて基底くも膜下槽への注射を用いて、手術中組換え（r-tPA）療法を検討する唯一の無作為化試験を実施した。 彼らは、r-tPAを投与したときにいくつかの群が血管攣縮の程度が低い傾向があることを発見したが、厚いくも膜下血栓の設定で投与したときに統計的に有意な改善しか見られなかった。 後のメタアナリシスでは、胸腔内血栓溶解薬で治療された合計652人の患者が研究された。16この研究は、大規模なランダム化前向き試験の欠如にもかかわらず、血栓溶解療法は統計的に有意な有益な効果を提供すると結論づけた。 彼らの分析は、手術内注射を受けた人と手術後の治療を受けた人との間に差を認めなかった。 しかし、うまく設計された前向きで無作為化された研究の不足は、この日常的な実践を支持する一貫したデータがないことを意味します。

平滑筋細胞収縮の閉塞

脳血管攣縮に関連する平滑筋細胞の収縮を遮断することを目的とした治療法は、約束を示しています。 カルシウムチャネルのブロッカー nimodipineはintracranial動脈瘤の破裂を経験する患者のために今広く利用されています。 これは主に、動脈瘤破裂後21日間のニモジピンの使用がSAH患者の転帰を改善したことを示す臨床試験によるものである。20,21当初は血管攣縮を予防すると考えられていたが、ニモジピンは血管造影血管攣縮の発生率を減少させるようには見えず、むしろその有益な効果は微小循環または神経保護による影響に起因する可能性がある。
一方、別のカルシウムチャネル遮断薬、ニカルジピンは、症候性および血管造影性脳血管攣縮の両方の発生率を減少させることが示されている。22,23しかし、ニモジピンとは異なり、結果を改善することは示されておらず、救助療法の使用を説明することができないことによって部分的に説明され得る所見である。 動脈内および脳室内ニカルジピンの両方が早期の治療上の約束を示しているが、さらなる調査が必要である。24,25
マグネシウムは、混合された結果ではあるが、SAHの設定でも調査されている。 2005年、van den Berghとcolleagues26は、動脈瘤SAHの静脈内硫酸マグネシウムを調べた無作為化比較試験の結果を報告した。 彼らは、遅延脳虚血症の34％の減少、および3ヶ月での悪い転帰の23％の減少を観察した。26Veyna et al. マグネシウム療法は血管攣縮率を低下させなかったことがわかった; しかし、彼らは改善された結果に向かって傾向を見ました。27霊長類の研究はまた、マグネシウムが血管攣縮を予防しなかったことを発見した。28要約すると、その使用を支持する決定的な証拠がないにもかかわらず、多くのセンターは、副作用のリスクが低い潜在的な利益のために動脈瘤破裂
rho–キナーゼ阻害剤などの血管平滑筋収縮を阻害する他の薬物は、脳血管攣縮において研究されている。 ファスジルは、血管造影血管攣縮およびコンピュータ断層撮影（CT）の減感作を減少させるだけでなく、症候性血管攣縮および悪い結果を減少させるこ29,30この薬剤は日本の使用のために承認されましたが、広く調査されませんでしたりまたは他の所で実行されませんでした。

スタチン

スタチンは、SAHの設定で有病率を得ている脳血管攣縮のための医学療法の別の成分です。 スタチンを調べる調査はsahの患者のためのvasospasmの減らされた発生、厳しいvasospasmの減らされた持続期間および減らされた死亡率を含むSAHの設定で様々な効果を、31-33これらの有益な効果は、炎症プロセスのダウンレギュレーションと保存内皮一酸化窒素シンターゼ（eNOS）発現を介して一酸化窒素（NO）産生のアップレギュレー31-33
2005年、Lynchとcolleagues32は、動脈瘤破裂患者におけるシンバスタチンの効果を研究し、一日あたり80mgの両方が放射線血管攣縮を減衰させ、虚血性神経学的欠損を遅延させることを見出した。 Sah、Tsengおよびcolleagues31の患者のためのpravastatinの管理を見る段階IIの無作為化された、偽薬制御された試験では大脳のvasospasmの減少および遅らせられた虚血性神経学的 彼らの研究は、スタチンの投与が退院時の改善された転帰の唯一の独立した予測因子であることを示した。 最近、私たちの施設で行われたレトロスペクティブコホート研究では、この練習を見て、標準的なポストSAHケアへのスタチンの添加は、脳血管攣縮の発症を減しかし、その使用をよりよく解明するためには、さらなる無作為化比較試験が必要である。

エンドセリン-1阻害

エンドセリン-1（ET-1）は、SAH誘導性血管攣縮の別の潜在的な貢献者です。 ET-1は強力な血管収縮剤であり、主に虚血に応答して内皮細胞によって産生されるが、ニューロン、星状細胞および活性化された白血球によっても産35-37ET-1の効果は、Gタンパク質および第二メッセンジャー系を活性化する二つの受容体サブタイプ、ETAおよびETBによって媒介される。 主に平滑筋細胞上に位置するETA受容体は、血管収縮および増殖を媒介し、脳血管攣縮の発症に重要であると思われる。35脳血管攣縮におけるET-1の含意に寄与することは、ET-1レベルがsah患者の血漿および脳脊髄液中で上昇し、ET-1レベルの上昇は脳血管攣縮の持続性と相関しているという発見である。38-40逆に、ET-1レベルの低下は、脳血管攣縮の非存在下で観察されている。39
脳血管攣縮の治療ソリューションを発見するための努力は、SAH後のET-1と脳血管攣縮との間のこの強力な関連性を利用しようとしています。 研究は、エンドセリンを活性化する責任があるエンドセリン変換酵素（ECE）のET-1拮抗薬または阻害剤の投与が血管痙攣を予防することを示している。35,41これらのETA受容体拮抗薬の一つ、クラゾセンタンは、多くの場合、脳血管攣縮の予防または逆転のために研究されている最も有望な薬物と考えら35Clazosentanは、くも膜下出血（CONSCIOUS-1）研究後に発生する神経虚血および梗塞を克服するための第IIb相臨床試験Clazosentanの対象となっている。 これは、脳血管攣縮におけるクラゾセンタンの効果を調べた二重盲検、無作為化臨床試験でした。 薬物は、用量依存的にCTスキャンで見られる重度の血管攣縮、遅延虚血性神経学的欠損および新しい梗塞の発生率を減少させることが見出された。 しかし、このエンドポイントでは研究が不十分であったが、患者死亡率の低下は示さなかった。42

炎症応答の阻害

脳血管攣縮の病因における炎症の役割も密接に研究されている。36,43の調査はくも膜下腔の血への露出に続く血管の壁の発火そして白血球の浸潤の卓越性を示しました。44,45さらに、白血球濃度は、SAH関連虚血症を発症する患者の脳脊髄液（CSF）で上昇し、46および接着分子（ICAM-1、VCAM–1およびE-セレクチンなど）は、同様にsah患者のCSFおよび凝塊に曝された血管壁において、脳血管攣縮の自然経過と一致する時間パターンで上昇する。36,47白血球は、フリーラジカル形成の促進を含む様々な方法で血管攣縮に寄与することができ、48,49ロイコトリエンやET-137などの血管活性物質の産生またはNO.43サイトカインの消費も関与する可能性があり、sah後の発現の深刻な変化は、血管攣縮の時間経過と相関し、50-52およびサイトカインを標的とする治療は予備的な治療効果を示している。53,54
脳血管攣縮における炎症の疑いのある役割にもかかわらず、動脈瘤SAH患者の標準治療には抗炎症療法は含まれていません。 炎症性応答で指示される複数の薬剤は他の炎症抑制の代理店の非ステロイドの炎症抑制の代理店、FK-506、methylprednisolone、cyclosporine Aおよび多くを含む成功のさまざまなレベ36炎症反応に向けられた治療の限られた成功は、血管攣縮に寄与する炎症反応の重要な成分が不明確なままであるという事実によるものである。 この時点では、抗炎症療法の決定的な役割はありませんが、将来の調査のための大きな可能性のある領域であり続けています。

ビリルビン酸化生成物

脳血管攣縮の潜在的な病因に特に注意を払われているくも膜下血塊の成分の一つは、ビリルビン酸化生成物（箱） ボックスは、その後の血管収縮を伴う平滑筋損傷を引き起こし、CSFレベルは、脳血管攣縮の時間経過と相関することが指摘されている。55,56増加するデータは、SAHの設定における血管攣縮の病因におけるボックスの役割を支持しており、そのように、その効果を打ち消す治療法を見つけることに注意が払われている。55
脳血管攣縮に関連するくも膜下血塊の成分として、おそらく箱の潜在的な効果を打ち消すための最も効果的な方法は、上記のように血塊の除去 他の選択肢には、ビリルビン形成の予防またはビリルビンまたはボックスの不活性化が含まれる。 それらは十分に研究されていないが、haemeオキシゲナーゼ阻害剤は、ビリルビンの形成およびその後の箱の形成を減少させる可能性を有する。Tirilazadのような55の遊離基のスカベンジャーは潜在的な利点の区域に残るがSAH、57、58の設定の利点を作り出さなかった。

予防的血管形成術

予防的血管形成術は、脳血管攣縮の予防のための潜在的な利点を有する別の治療様式である。 動脈瘤破裂を有する患者に対する血管形成術の予防的使用を検討する文献はほとんどない。 その使用は、脳血管攣縮のリスクが高いと考えられる患者における血管攣縮の発症を予防することが示されている。59しかし、現在、これは、予防的血管形成術に関連する重大なリスクのために広く採用されていないが、まだ未確定の利点を有する。 最近、Zwienenberg-Leeとcolleages60は、Fisher Grade III SAH患者における予防的経管バルーン血管形成術（pTBA）を検討した第II相多施設無作為化臨床試験の結果を報告した。 彼らはpTBAを受けた患者における治療的血管形成術の必要性の統計的に有意な減少を観察したが、四つの患者（4.7％）は血管穿孔によって複雑な手順を有し、そのうち三つが死亡した。 研究グループは、pTBAは臨床経過に有意な影響を及ぼさないと結論づけ、この時点でそれ以上の研究を行わないことを推奨した。60

トリプルH療法

標準的なトリプルH（高volaemia、高血圧および血液希釈）療法は、確立された脳血管攣縮の治療の主力であり続けている。 これは大脳のvasospasmにあるために示される患者のための高血圧、hypervolaemiaおよび穏やかなhaemodilutionの誘導を含みます。61血液希釈の絶対的な必要性については意見が異なるが、容量拡張と組み合わせた昇圧剤による高血圧および高volaemiaの誘導は、脳血管攣縮に関連する神経学的欠損を迅速に逆転させる最も効果的な方法と考えられており、奏効率は70％に近づいている。62,63

一酸化窒素

NOは、主に血管収縮のために、脳血管攣縮の病因に重要な役割を果たすことが示されている強力な血管拡張剤であり、NOの枯渇64この枯渇がSAHの設定で起こるかもしれない複数のメカニズムがあります、NOのsynthases38、65-67のdownregulationか阻止およびくも膜下血塊の故障の間に解放されるヘモ68,69脳血管攣縮に対するNOの効果をさらに増強することは、NOがET-1で見られる血管収縮を逆転させ、その後ET-1レベルを低下させる可能性があるという知見である。38,70
これらの理由から、SAH後の患者におけるNOのレベルを増加させることは、脳血管攣縮の予防および治療に潜在的な可能性を有することになる。 霊長類の研究では、NOドナー亜硝酸ナトリウムの注入が脳血管攣縮を防止することが示されている。しかし、NOドナーがSAH患者に使用するために採用される前に、さらなる作業が依然として必要である。 現在、亜硝酸ナトリウムを試験する第i相臨床試験が進行中であり、その後の臨床試験が計画されている。
SAHの設定でNO産生を増加させる別の潜在的な手段は、エリスロポエチン（EPO）であり、これはeNOSのリン酸化を増加させることによって脳血管攣縮の予防72EPOはまた、潜在的に神経保護性であり、73、74は動脈瘤SAH患者におけるその有用性を増加させる。

確立された血管攣縮の血管内治療

確立された血管攣縮の血管内治療は、医学的および機械的アプローチの両方を含むことができる。 これには、大きな頭蓋内動脈の痙性セグメントの経管バルーン血管形成術、75、76、およびパパベリン、ベラパミル、ニカルジピンおよびニモジピンなどの血管活性物質の動脈内注射が含まれる。77-80これらの介入は生産的であり得るが、その有効性を最大化するためには、適時に投与する必要があり、反復治療が必要な場合がある。

結論

動脈瘤SAHは、有意な関連する罹患率および死亡率を有する潜在的に壊滅的な状態である。 重要な進歩は–開いた外科技術およびendovascular技術両方と–脳内動脈瘤の大半が効果的に扱われるようにしました。 破裂した動脈瘤のための改善された処置にもかかわらず、動脈瘤の破裂を経験する患者のかなりの割合は動脈瘤が扱われる有効性にもかかわらず大脳のvasospasmに二次付加的な傷害に苦しみます。 SAHに基づく脳血管攣縮の治療のために様々な治療法が研究されており、様々な程度の成功を収めている。 血管攣縮の治療および予防のために重要な進歩がなされており、引き続き行われているが、さらなる調査の必要性は残っている。 脳血管攣縮の病因に関する理論は進化し続けており、したがって治療の選択肢は同様の進化を示している。 ET-1、NOおよびBOXesの役割は、脳血管攣縮の病因を解明する上で重要な約束を示しており、そのように、これらの化合物を標的とする治療法は、将来のため ■■■■■■■■■■■