Le prime linee guida di valutazione del rischio cancerogeno dell’EPA , pubblicate nel 1986, sono state il prodotto di quasi due decenni di esperienza e di consenso scientifico. Da allora l’EPA ha acquisito una notevole esperienza nell’applicazione di approcci di valutazione del rischio di cancro. Contemporaneamente, la scienza della valutazione del rischio e dei test tossicologici ha continuato ad evolversi e l’EPA ha dovuto affrontare situazioni non esplicitamente discusse negli orientamenti del 1986, ad esempio la valutazione del rischio dei bambini. L’aggiornamento delle linee guida di valutazione del rischio cancerogeno dell’EPA nel 2005 ha consolidato l’esperienza dell’Agenzia, fornendo orientamenti più completi e trasparenti su argomenti non pienamente sviluppati nelle linee guida originali e fornendo flessibilità per accogliere i progressi previsti nella scienza.
Nel periodo compreso tra il 1996 e il 2005, l’EPA ha applicato i principi e le procedure del progetto di linee guida rivedute caso per caso per nuove identificazioni dei pericoli e valutazioni dose-risposta utilizzando progetti di linee guida provvisorie che rappresentavano l’evoluzione dei metodi di valutazione dei rischi piuttosto che un cambiamento radicale nella metodologia. Dal 2005, l’EPA ha applicato le nuove linee guida del 2005 che riflettono l’esperienza accumulata dall’EPA e i progressi nelle nostre conoscenze sulla valutazione del cancro. D’altra parte, le valutazioni per molte sostanze che sono state preparate in base agli orientamenti del 1986 continuano ad essere valide. Pertanto, le valutazioni dose-risposta degli agenti cancerogeni riflettono una miscela dell’applicazione delle linee guida del 1986 e delle linee guida più recenti.
Identificazione del pericolo per effetti cancerogeni. Le linee guida dell’EPA riconoscono tre grandi categorie di dati: (1) dati umani (principalmente epidemiologici); (2) risultati di saggi biologici sperimentali a lungo termine su animali; e (3) dati di supporto, tra cui una serie di test a breve termine per la genotossicità e altre proprietà rilevanti, studi farmacocinetici e metabolici e relazioni struttura-attività. Nell’identificazione del pericolo degli agenti cancerogeni secondo le linee guida, i dati umani, i dati sugli animali e le prove a sostegno sono combinati per caratterizzare il peso dell’evidenza (WOE) per quanto riguarda il potenziale dell’agente come cancerogeno umano. Le attuali linee guida, finalizzate nel 2005, raccomandano di esprimere il DOLORE con affermazioni narrative piuttosto che solo categorie gerarchiche, e di esprimerle separatamente per le vie orali e inalatorie. Le categorie generali riconosciute dagli orientamenti del 2005 sono :
- Cancerogeno per gli esseri Umani
- Probabilmente Cancerogeno per gli esseri Umani
- Suggestiva Evidenza di Potenziale Cancerogeno
- Informazioni Inadeguate per Valutare il Potenziale Cancerogeno
- Non sia Probabile Cancerogeno per gli esseri Umani
Sotto il 1986 linee guida, tale GUAI è stata riassunta come il montaggio di uno dei più gerarchica categorie :
Gruppo A – Cancerogeno per gli esseri Umani: Agenti con risorse umane dati per dimostrare il nesso di causalità associazione di agente di cancro umano (in genere dati epidemiologici).
Gruppo B – Probabilmente cancerogeno per l’uomo: Agenti con prove sufficienti (cioè indicative di una relazione causale) dai dati del saggio biologico sugli animali, ma con prove umane limitate (cioè indicative di una possibile relazione causale, ma non esclusive di spiegazioni alternative; Gruppo B1), o con pochi o nessun dato umano (Gruppo B2).
Gruppo C – Potenzialmente cancerogeno per l’uomo: Agenti con evidenze animali limitate e dati umani scarsi o nulli.
Gruppo D-Non classificabile per quanto riguarda la cancerogenicità umana: Agenti senza dati adeguati a sostegno o confutazione della cancerogenicità umana.
Gruppo E – Evidenza di Non cancerogenicità per l’uomo: Agenti che non mostrano alcuna evidenza di cancerogenicità in almeno due adeguati test su animali in specie diverse o in studi epidemiologici e su animali adeguati.
Per ogni HAP che è stato valutato per cancerogenicità in base a una serie di linee guida, la tabella 1 (PDF) (8pp, 42k) presenta l’etichetta di categoria specificata dalla valutazione più recente (che può avvenire tramite le linee guida attuali o passate). Ad un certo punto in futuro, la tabella può anche includere estratti di guai narrativi. Queste categorie di GUAI esprimono il livello relativo di certezza che questi agenti possono causare il cancro negli esseri umani. Le categorie specificamente non connettono livelli relativi di pericolo o grado di conservatorismo applicato nello sviluppo di una valutazione dose-risposta. Ad esempio, una sostanza del gruppo C (possibile cancerogeno umano), secondo le linee guida del 1986, può conferire un rischio di cancro maggiore a più persone rispetto a un’altra sostanza del gruppo A (noto cancerogeno umano), ma vi è una maggiore certezza per quanto riguarda il rischio associato a quest’ultimo. Le classificazioni di WOE dell’EPA sono focalizzate sulla quantità e sulla qualità delle prove riguardanti se una sostanza è cancerogena per l’uomo o meno, non sul livello di rischio che una sostanza potrebbe presentare. Valutazione dose-risposta per gli agenti cancerogeni. Dalla pubblicazione delle linee guida originali dell’EPA sul cancro nel 1986, sono state sviluppate notevoli nuove conoscenze sui processi di carcinogenesi chimica e sulla valutazione del rischio di cancro umano. Le linee guida del 2005 riconoscono le modalità di azione sia lineari che non lineari per gli agenti cancerogeni. Nel valutare la relazione dose-risposta secondo le linee guida, i dati sul cancro nell’intervallo osservabile vengono analizzati utilizzando un modello dose-risposta comune indipendentemente dalla modalità di azione. Il metodo di estrapolazione a dosi più basse dal punto di partenza può variare a seconda che i dati disponibili indichino una modalità di azione lineare o non lineare.
Secondo le linee guida, l’estrapolazione lineare è appropriata quando l’evidenza supporta il modo di azione della mutazione genica dovuta alla reattività diretta del DNA o un altro modo di azione che si pensa sia lineare nella regione a basse dosi. Una modalità di azione lineare sarà anche l’approccio quando le prove disponibili non sono sufficienti a supportare una procedura di estrapolazione non lineare, anche in assenza di prove di reattività del DNA. I metodi non lineari devono essere utilizzati se vi sono prove sufficienti per supportare una modalità di azione non lineare.
Per gli agenti cancerogeni lineari, l’attuale processo di stima del rischio di cancro dell’EPA si basa sulla stima del rischio unitario (URE) per inalazione e sulla pendenza della potenza cancerogena (CPS) per ingestione. L’URE rappresenta il rischio di cancro in eccesso legato alla vita superiore che si stima derivi dall’esposizione continua a un agente per tutta la vita ad una concentrazione di 1 µg/m3 nell’aria. L’interpretazione dell’URE sarebbe la seguente: se l’URE = 1,5 x 10-6 µg / m3, si prevede che non si sviluppino più di 1,5 tumori in eccesso per 1.000.000 di persone se esposti tutto il giorno, ogni giorno per tutta la vita a una concentrazione di 1 µg di sostanza chimica per metro cubo di aria. Il CPS è un limite superiore, solitamente approssimante un limite di confidenza di 95%, sul rischio aumentato del cancro da un’esposizione orale di vita ad un agente. Questa stima, solitamente espressa in unità di proporzione (di una popolazione) interessata per mg / kg / die, è generalmente riservata all’uso nella regione a basse dosi del rapporto dose-risposta, cioè per esposizioni corrispondenti a rischi inferiori a 1 su 100. L’URE e il CPS sono stime plausibili del limite superiore del rischio (cioè, il rischio effettivo è probabile che sia inferiore, ma può essere maggiore). Tuttavia, poiché l’URE e il CPS riflettono ipotesi non quantificabili sugli effetti a basse dosi, i loro limiti superiori non sono veri limiti di confidenza statistica. Gli URES tabulati e i CPSS sono stati sviluppati dall’EPA e dall’EPA della California e sono stati selezionati per l’uso da un sistema di priorità.
