Confronto tra CD4 e prevalenza della carica virale 4 anni dopo l’inizio della terapia(originale). Legenda:CD4 fasi: 1:- CD4 >< CD4 ≤ 800, 3:- 350 < CD4 ≤ 500;4:- CD4 < 350; carica Virale stati:1:- VL < 50, 2:- 50 ≤ VL < 10 000, 3:- 10 000 ≤ VL < 100 000, 4:- VL ≥ 100 000

Risultati Fig. 1 sopra mostra un aumento del numero di pazienti che avevano la carica virale soppressa/non rilevabile nei primi 6 mesi di assorbimento del trattamento. Le variabili tracciate sono mostrate nella parte inferiore di ogni grafico. Da 6 mesi in poi, il numero di individui con carica virale soppressa ha iniziato a diminuire. Questo potrebbe essere causato da perdita di soppressione virale o decessi. Il numero di pazienti con conta delle cellule CD4 superiore a 800 (stato CD4 = 1) è aumentato lentamente nel tempo. Nel 2014, Maartens e altri indicano anche che entro 3 mesi dall’ART, la carica virale plasmatica diminuisce a concentrazioni al di sotto del limite inferiore di rilevazione dei saggi commerciali disponibili nella maggior parte delle persone . Il limite inferiore per questo particolare studio è di 50 copie / mL.

All’inizio del trattamento, la maggior parte dei pazienti presentava uno stato di carica virale pari a 3, che è associato a una conta di carica virale compresa tra 10.000 e 100.000 copie / mL. Dopo 6 mesi di ART il numero di pazienti in questa categoria è sceso da 133 a 13 e ha continuato a diminuire per tutto il periodo. Il maggior numero di pazienti era nella categoria 4 della conta delle cellule CD4, definita da una conta delle cellule CD4 inferiore a 350 cellule / mm3. Il numero di pazienti in questo stato ha continuato a diminuire per tutto il periodo, ma ad un ritmo più lento rispetto a quello dei livelli di conteggio della carica virale.

Effetti dei livelli di CD4 sulle intensità di transizione del conteggio della carica virale

In questa sottosezione, analizziamo gli effetti dei livelli di conteggio delle cellule CD4 sulle intensità di transizione definite dalla carica virale come definito dall’equazione:

dove aij(VL) è il passaggio intensità matrice per i = 1, … , 5 transitoria stati definiti dalla carica virale a livelli nelle cellule del plasma e j = 1, … , 6, ßij è il log-lineare effetto della conta di cellule CD4 livello di transizione intensità aij(VL) e k = 1, … , 4 definisce i diversi livelli di conteggio delle cellule CD4. Per questo modello, la transizione da i a j dove i> j è definita come soppressione del conteggio della carica virale e se i < j, è definita come rimbalzo virale. I valori di k definiscono l’immunologia del paziente in modo tale che grandi valori di k sono associati al deterioramento immunitario e valori più piccoli di k sono associati al recupero immunitario. \ ({\alpha} _ {ij}^0\) è l’intensità di transizione di base da i a j . I risultati delle transizioni sono riportati nella seguente tabella 2.

Risultati dalla Tabella 2 di cui sopra dimostrano che i tassi di soppressione virale sono superiori ai tassi di rebound virale per pazienti HIV+ in stato di 3 (carica virale che vanno da 10.000 al di sotto di 100.000 copie/mL)di stato , 4 (virale livello di carico che vanno da 100.000 a seguito di 500.000 copie/mL) e stato 5 (carica virale livello al di sopra di 500.000 copie/mL). Se un paziente si trova in un livello di carica virale soppresso allo stato 2 (da 50 a meno di 10.000 copie/mL), i tassi di rimbalzo virale allo stato 3 sono superiori ai tassi di ulteriore soppressione della carica virale allo stato 1.

Per il rimbalzo virale dallo stato 1 (carica virale non rilevabile) allo stato 2, l’effetto log-lineare del livello di conteggio CD4 è positivo. Ciò indica che il rimbalzo virale dal livello non rilevabile aumenta man mano che il sistema immunitario si deteriora. L’aumento delle intensità di transizione da 0,2685 a k = 1 a 0,5595 a k = 4 conferma l’aumento della carica virale mentre il sistema immunitario si deteriora. Sebbene gli effetti log-lineari dei livelli di conteggio delle cellule CD4 sul rimbalzo virale e sulla soppressione virale dallo stato 2 siano entrambi positivi, l’effetto sul rimbalzo virale è più alto e questo aumenta anche con il deterioramento del sistema immunitario. Ciò significa che un paziente può raggiungere una carica virale soppressa ma il sistema immunitario è ancora compromesso (numero di cellule CD4 ancora basso).

Quando il livello di carica virale è 3 e superiore (carica virale di 10.000 copie/mL e superiore) i tassi di mortalità diminuiscono con il deterioramento immunitario. I tassi di mortalità aumentano con il deterioramento immunitario per i livelli di conteggio della carica virale è inferiore a 10.000 copie / mL. Ciò significa che durante le prime fasi di assorbimento del trattamento, quando i livelli di carica virale sono alti e i livelli di conta dei CD4 sono ancora bassi, ci sono bassi tassi di mortalità delle transizioni. Le morti sono principalmente causate da rimbalzi virali a causa di un sistema immunitario compromesso.

Effetti dei livelli di carica virale sul conteggio delle cellule CD4 intensità di transizione

In questa sottosezione analizziamo gli effetti dei livelli di carica virale sulle intensità di transizione definite dal conteggio delle cellule CD4 come definito dall’equazione:

dove aij(CD4) è il passaggio intensità matrice per i = 1, … , 4 transitoria stati definiti dal conteggio delle cellule CD4 livelli e j = 1, … , 5, ßij è il log-effetto lineare di carica virale conte livello di transizione intensità aij(CD4) e k = 1, … , 5 definisce i diversi livelli di carica virale. Per questa transizione del modello in cui i > j è definito come recupero immunitario e se i < j, è definito come deterioramento immunitario. I valori di k definiscono la virologia del paziente in modo tale che grandi valori di k sono associati ad un alto livello di carica virale e valori più piccoli di k sono associati alla carica virale soppressa. I risultati sono riportati nella seguente tabella 3.

I risultati con la Tabella 3 mostra che i tassi di deterioramento del sistema immunitario sono più basse di recupero immunitario quando un paziente conta di cellule CD4 è di 500 cellule/mm3 e sotto (stato a 3 e stato 4). Quando i livelli di conteggio delle cellule CD4 sono superiori a 500 cellule / mm3 (stati 1 e 2) i tassi di deterioramento immunitario sono superiori ai tassi di recupero immunitario. Questa è un’indicazione che al raggiungimento dei livelli immunologici sicuri, ci sono alcuni fattori che compromettono il sistema immunitario. C’è bisogno di indagare ulteriormente la causa.

L’effetto log-lineare negativo dei livelli di carica virale sulla transizione dallo stato 1 (conta CD4 superiore a 800) allo stato 2 (conta CD4 superiore a 500 ma inferiore o uguale a 800 cellule / mm3) indica una riduzione del deterioramento immunitario dallo stato 1 allo stato 2 all’aumentare dei livelli di carica virale nel plasma. I tassi di mortalità da tutti gli stati aumentano all’aumentare dei livelli di carica virale. Le più alte transizioni alla morte sono registrate per i pazienti con livelli di carica virale superiori a 500.000 copie / mL (stato 5).

Effetti delle covariate sulla conta delle cellule CD4 e sui livelli di carica virale

Effetti delle covariate; Età, Sesso, VL basale (VLBL), CD4 basale (CD4BL), Non aderenza al trattamento (NA) sulla progressione dell’HIV / AIDS definita dalle variabili time-dependent Livelli CD4 o livelli di carica virale è valutata in questo paragrafo. I modelli per gli effetti delle covariate sulle intensità di transizione definite dal conteggio delle cellule CD4 e dalla carica virale sono:

e

rispettivamente. ßij è gli effetti log-lineari della covariata menzionata sulle intensità di transizione di base \ ({q} _ {ij}^{(0)} \).

I risultati non mostrano alcun effetto di genere sulla progressione dell’HIV in base ai livelli di carica virale. Ciò significa che il cambiamento nei livelli di carica virale è uniforme sia per i maschi che per le femmine. Tuttavia, dato il conteggio delle cellule CD4 variabile dipendente dal tempo, gli effetti del genere è abbastanza significativo. Pertanto, nella Tabella 4 seguente, quando il numero di cellule CD4 è inferiore a 350 cellule / mm3, i maschi hanno minori possibilità di recupero immunitario rispetto alle femmine. Gli effetti del sesso sono indicati solo per i livelli di conta delle cellule CD4. Risultati simili per i livelli di carica virale non sono presentati poiché non sono significativi.

Risultati dalla Tabella 4 mostra che, per i pazienti in stato di malattia 2, definito dal conteggio delle cellule CD4 livelli o virale di livelli di carico, la velocità di progressione della malattia per stato 3 sono superiori ai tassi di recupero da stato 2 stato 1. Tuttavia, il tasso di rimbalzo virale è superiore al tasso di deterioramento immunitario per i pazienti nello stato 2.

I risultati mostrano anche una riduzione della soppressione della carica virale dallo stato 2 allo stato 1 e un aumento del rimbalzo virale dallo stato 2 allo stato 3 per i pazienti di età pari o inferiore a 45 anni rispetto ai pazienti di età superiore a 45 anni. Il contrario è vero per i cambiamenti nel livello di conteggio delle cellule CD4. Questi pazienti, 45 anni e al di sotto, mostrano un aumento del recupero immunitario dallo stato 2 allo stato 1 e una ridotta soppressione immunitaria dallo stato 2 allo stato 3. Sebbene i pazienti giovani sperimentino alcune sfide nella soppressione della carica virale, hanno maggiori probabilità di rigenerazione cellulare rispetto alle loro controparti più anziane.

I pazienti che hanno iniziato il trattamento con una carica virale al basale superiore a 10.000 copie / mL presentano un aumento del rimbalzo virale e anche un aumento del deterioramento immunitario dallo stato 2 allo stato 3 e una riduzione della soppressione virale e del recupero immunitario dallo stato 2 allo stato 1. Tuttavia, è interessante notare che se il numero di cellule CD4 del paziente all’inizio del trattamento è di 200 cellule / mm3 e inferiore, vi è un aumento della soppressione della carica virale dallo stato 2 allo stato 1 e una diminuzione del rimbalzo virale dallo stato 2 allo stato 3. Ciò sottolinea la necessità di iniziare il trattamento quando la conta delle cellule CD4 è bassa per ridurre le possibilità di reazione al trattamento che sono associate all’assorbimento del trattamento a lungo termine.

I pazienti con non aderenza al trattamento hanno aumentato il rimbalzo virale dallo stato 2 allo stato 3 e una diminuzione della soppressione virale dallo stato 2 allo stato 1. La non aderenza al trattamento provoca un aumento del deterioramento immunitario dallo stato 2 allo stato 3. Questo porta anche ad un aumento del tasso di mortalità da uno stato CD4 di 3. In generale, dato che un paziente non è aderente al trattamento, vi sono maggiori tassi di progressione della malattia rispetto al recupero.

I risultati mostrano anche che i decessi per stato di carica virale 1(carica virale non rilevabile) sono più alti per i pazienti al di sotto della fascia di età di 45 anni rispetto alle loro controparti più anziane. Tuttavia, per i pazienti la cui conta delle cellule CD4 ha raggiunto livelli normali, le transizioni alla morte sono più basse nei pazienti al di sotto dei 45 anni rispetto ai pazienti più anziani. I decessi di pazienti al di sotto dei 45 anni sono prominenti da un numero di cellule CD4 negli stati 2 e 3 rispetto ai pazienti più anziani. Per questi pazienti con livelli di carica virale 2 e 3 è vero il contrario poiché da questo set di dati si osservano transizioni più basse verso la morte rispetto ai pazienti più anziani. Pertanto, sebbene i pazienti HIV/AIDS impieghino più tempo per raggiungere un normale livello di conta delle cellule CD4 rispetto al tempo necessario per raggiungere un conteggio della carica virale soppresso, una volta raggiunto un normale numero di cellule CD4 i rischi di mortalità sono ridotti.

I pazienti che inizialmente avevano una carica virale al basale di oltre 10.000 copie / mL sperimentano transizioni più elevate alla morte da quasi tutti gli stati di carica virale tranne lo stato 4 e la più alta transizione alla morte sono annotate dallo stato 2. Per questi individui con carica virale iniziale al di sopra di 10.000 copie / mL, la stessa tendenza è anche notevole da tutti gli stati di conteggio delle cellule CD4.

I pazienti con carica virale soppressa che hanno sviluppato una reazione negativa al trattamento (non aderente al trattamento) mostrano le transizioni più elevate alla morte rispetto ai pazienti che non hanno sviluppato alcuna forma di reazione negativa al trattamento.

Nella sottosezione successiva vengono confrontati i diagrammi di prevalenza per i due modelli di Markov, uno in cui la conta CD4 viene utilizzata come marker della progressione dell’HIV/AIDS e l’altro in cui la conta della carica virale viene utilizzata come marker della progressione della malattia. Il test del rapporto di verosimiglianza viene utilizzato anche valutare i modelli montati.

Valutazione dei modelli montati

La valutazione dei modelli montati viene effettuata confrontando la prevalenza percentuale prevista con quella osservata. In Fig. 2 di seguito, il confronto si basa sul monitoraggio del conteggio delle cellule CD4.

Percentuale di prevalenza per la covariata sulla progressione dell’HIV / AIDS definita dal conteggio delle cellule CD4 (originale). Legenda: Stato:1= CD4 > 800, Stato2 = 500 < CD4 ≤ 800, State3=350 < CD4 ≤ 500; Stato4= CD4 < 350; State5 = morte

Figura 2 mostra che, all’inizio del trattamento, oltre il 90% dei pazienti ha avuto una conta di cellule CD4 inferiore a 200 cellule/mm3 (stato 4). All’aumentare del tempo di trattamento, la prevalenza percentuale per i pazienti nello stato 4 diminuisce esponenzialmente fino a sfiorare il 20% dopo 4 anni di inizio del trattamento. Per gli stati CD4 1, 2 e 3, la percentuale di prevalenza all’inizio era vicina allo 0% ed è aumentata esponenzialmente a più del 20% negli stati 2 e 3 dopo 2 anni di trattamento e leggermente al di sopra del 10% per lo stato 1. Successivamente la prevalenza percentuale per tutti e tre gli stati ha iniziato a diminuire, ma a un ritmo lento. La prevalenza della morte aumenta dallo 0% a circa il 10% nei primi 4 anni di trattamento.

In Fig. 3 al di sotto del confronto tra la percentuale di prevalenza attesa e la percentuale osservata la prevalenza è basata sui livelli di carica virale.

Percentage prevalence plot for the covariate on HIV/AIDS progression defined by Viral load (Original). Legend: state:1 = VL < 50, State2 = 50 ≤ VL < 10 000, State3 = 10 000 ≤ VL < 100 000, State4 = 100 000 ≤ VL < 500 000; State5 = VL≥ 500,000; State6 = morte

La figura 3 mostra che all’inizio del trattamento più del 40% dei pazienti era in stato di carica virale 3. Questo stato aveva la più alta percentuale di prevalenza all’inizio della somministrazione della terapia seguita dallo stato 4 che aveva vicino al 33%. Quasi lo 0% dei pazienti aveva livelli di carica virale non rilevabili (stato 1) e questo è aumentato rapidamente a circa l ‘ 80% dopo 1 anno di trattamento fino al take. Dopo 1,5 anni la prevalenza percentuale per lo stato 1 è diventata stabile con una leggera tendenza al rialzo e al ribasso. Ciò potrebbe essere dovuto al rimbalzo virale o alla morte.

Il modello montato per gli stati di carica virale mostra una misura perfetta per tutti gli stati. Il modello per gli stati CD4 mostra una misura perfetta solo per lo stato 1 prevalenza percentuale. Gli stati 2 e 3 sovrastimano la prevalenza osservata nei primi 2 anni di trattamento. Lo stato 4 sottovaluta l’osservato nei primi 1,5 anni di trattamento fino a prendere. Il modello montato per gli stati CD4 mostrato in Fig. 2, sottovaluta leggermente la prevalenza percentuale di morte osservata per i primi 3,5 anni e il margine diventa più ampio oltre 3,5 anni. In Fig. 3, il modello per gli stati della carica virale mostrano una misura perfetta della prevalenza attesa ed osservata di morte nei primi 3,5 anni ma sottovaluta la prevalenza osservata di morte oltre. Pertanto, il modello montato per gli stati di carica virale predice la mortalità meglio del modello per gli stati CD4. Ciò dimostra che la progressione dell’HIV/AIDS per i pazienti in trattamento è meglio spiegata dai cambiamenti nei livelli di carica virale rispetto ai cambiamenti nei livelli di conta delle cellule CD4.

È stato anche eseguito un test del rapporto di verosimiglianza per confrontare la progressione dell’HIV / AIDS basata sul monitoraggio della conta delle cellule CD4 con la progressione basata sul monitoraggio della carica virale. I risultati danno un valore p di 10 {- 4} a favore del modello di Markov basato sul monitoraggio della carica virale. Ciò conferma ancora una volta che il monitoraggio della carica virale è un marcatore migliore della progressione dell’HIV / AIDS rispetto alla conta delle cellule CD4. I risultati sono riportati di seguito (Tabella 5).