Le normali funzioni del cervelletto e delle sue malattie è stata al centro della mia carriera accademica di più di 45 anni – sia di tipo clinico-assistenziale dei pazienti, e nella ricerca clinica e sperimentale. Più di 85 delle mie pubblicazioni hanno la parola cervelletto nel titolo, o il cervelletto è centrale per i problemi discussi nella pubblicazione (vedi file aggiuntivi 1 e 2). La maggior parte di queste pubblicazioni enfatizza alcuni aspetti della relazione del cervelletto con il controllo dei movimenti oculari, compresi tutti i suoi sottotipi, vestibolare, saccade, inseguimento e vergenza. I sintomi visivi del controllo motorio oculare disturbato nei pazienti cerebellari sono spesso estremamente invalidanti e alteranti la vita, ad esempio, visione doppia a causa di disallineamento oculare e oscillopsia a causa di nistagmo o altre oscillazioni oculari indesiderate. Questa è stata una ragione per la mia costante attenzione, per così tanti anni, su questa parte relativamente piccola, ma vitale del cervello. I miei interessi nel cervelletto seguirono una serie di epifanie, basate su persone – pazienti, medici e scienziati – con cui venni in contatto; sui tempi; e sul caso e sulla fortuna. Ad ogni passo del cammino, ho raggiunto un “punto di svolta” che mi ha spinto in una nuova direzione o ad una persona in particolare che è diventato un mentore influente, collega o tirocinante. Qui ricapitolo alcune di questa storia e sulla base della mia esperienza suggerisco alcuni “suggerimenti” per il successo (Tabella 1), che spero possano aiutare coloro che sono all’inizio della loro carriera mentre prendono decisioni su come la loro vita accademica deve svolgersi.
Perché ho scelto le neuroscienze
“Tieni d’occhio qualcosa di nuovo ed eccitante da studiare”. Nel 1965 cominciai a fare lezioni di medicina alla Johns Hopkins in neuroanatomia e subito mi affascinai del cervello, meravigliandomi della sua squisita connettività. Più tardi, nello stesso anno, sono stato in grado di guardare il professor Vernon Mountcastle, cattedra di fisiologia e un eminente neurofisiologo soprattutto per la sua scoperta dell’architettura colonnare della corteccia cerebrale somatosensoriale, eseguire esperimenti nel suo laboratorio. Stava registrando l’attività nelle singole fibre nervose di animali da esperimento in risposta a diversi stimoli sensoriali. La capacità di” vedere ” come l’attività neurale nel cervello codifica le esperienze dal mondo esterno è stata un’epifania per me e ha ulteriormente suscitato il mio interesse per una carriera nelle neuroscienze. Nel 1966, dopo il mio primo anno di scuola medica, ho optato per un’estate elettiva con la cattedra del dipartimento di anatomia, il professor David Bodian, ben noto per i suoi studi seminali sulla patogenesi della poliomielite, che ha reso possibile lo sviluppo del vaccino antipolio. Ha anche sviluppato la macchia d’argento” Bodian ” per identificare le fibre nervose e le terminazioni nervose nelle sezioni neuroanatomiche. Quell’estate passammo molte ore insieme al microscopio, esaminando il midollo spinale cervicale superiore cercando di decifrare le vie propriospinali. Al giorno d’oggi, quanto spesso una sedia dipartimentale ha anche una piccola quantità di tempo, per non parlare di sessioni quasi quotidiane, da trascorrere con uno studente di medicina del primo anno su un elettivo in laboratorio? Il mio fascino per l’organizzazione anatomica e fisiologica del cervello è continuato per tutta la scuola di medicina in modo che nel nostro tempo, un compagno di classe, Tom Woolsey, che era in uno stato simile di “estasi” anatomica e ho sezionato un campione di cervello lordo. Stavamo cercando di immaginare in tre dimensioni le complicate relazioni tra gli spazi fluidi e le fessure del cervello. Tom alla fine raggiunse una notevole fama per la sua scoperta, mentre era ancora uno studente di medicina, dell’organizzazione” a botte ” delle proiezioni dei baffi (vibrissa) nella corteccia cerebrale del ratto.
Perché ho scelto la neurologia
Quando è arrivato il momento di scegliere una specialità clinica, la neurologia è stata la scelta naturale. Ancora una volta, un’esperienza (un’altra estate elettiva, questa volta alla Mayo Clinic in neurologia nel 1968), e un’esposizione ad alcuni dei giganti della neurologia clinica lì (Dr. Frank Howard di myasthenia gravis fame, e Drs. Thomas Kearns e Robert Hollenhorst di neuroophthalmolgy fama) ha reso la neurologia una decisione inevitabile. I miei interessi nel cervelletto sono stati anche agitati alla Mayo Clinic quando uno dei pazienti assegnati a me è stato valutato per un’atassia cerebellare cronica. Mi è stato detto di cercare un classico articolo sulla degenerazione cerebellare negli alcolisti di Maurice Victor e colleghi intitolato “Una forma ristretta di degenerazione corticale cerebellare che si verifica nei pazienti alcolici”, che era lunga 109 pagine . Confesso di non aver letto questo articolo dall’inizio alla fine, ma la capacità di correlare funzione e anatomia utilizzando l’esame clinico e la successiva patologia è stata un “punto di svolta” che mi ha spinto verso la neurologia e infine il cervelletto. Questa esperienza mi ha anche sottolineato l’importanza di leggere e conoscere la letteratura medica. “Conoscere, ma non necessariamente accettare, ciò che è stato detto, scritto e realizzato in passato.”
Perché ho scelto la neurooftalmologia
Tutti gli studenti di medicina che visitavano la Mayo Clinic per il programma elettivo estivo erano obbligati a prendere una settimana di neurooftalmologia. A quel tempo, mi sono imbattuto nel classico libro di testo, “La neurologia dei muscoli oculari” di David Cogan, l’eminente neurooftalmologo e cattedra di Oftalmologia presso la Harvard Medical School. Circa 6 anni dopo, nel 1974-75, mentre prestavo servizio nel Servizio sanitario pubblico presso il National Institutes of Health di Bethesda, per caso il mio piccolo cubicolo era accanto all’ufficio del Dr. Cogan. Si era trasferito al National Eye Institute di Bethesda dopo il ritiro da Harvard. Il Dr. Cogan mi prese sotto la sua ala e mi mandò alla mia prima conferenza internazionale (a Stoccolma nel 1975) semplicemente come osservatore perché pensava che sarebbe stato “buono per me”. L’altro individuo importante che ha suscitato il mio interesse per la neurooftalmologia è stato il dottor Frank Walsh alla Johns Hopkins. Come residente di neurologia a Hopkins (1970-1973), ho partecipato alle conferenze di neurooftalmologia del sabato mattina del Dr. Walsh e lui, come il Dr. Cogan, ha avuto un notevole interesse per la mia carriera. Mi ha mandato a un colloquio internazionale sull’allievo a Detroit in modo che potessi ottenere più esposizione nel campo. Il dottor Walsh mi ha detto che qualcuno (anche un umile residente di neurologia) dovrebbe rappresentare il Wilmer Eye Institute. Non ho mai dimenticato la generosità e l’interesse nei miei primi anni di carriera di questi due giganti. Un avvertimento importante. Prendi sul serio i suggerimenti del tuo mentore. Il Dott. Io e Cogan stavamo valutando un paziente con saccadi lente e ha suggerito che l’elettromiografia oculare potrebbe aiutare. Ha chiesto se sarei il soggetto di controllo. Ho pensato che stava scherzando, ma circa 45 min dopo, ero sdraiato su un tavolo con un enorme ago nel mio retto laterale (in quei giorni aghi elettromiografici oculari erano grandi e presagio). Una risonanza magnetica funzionale avrebbe mostrato tutto il mio cervello, in una sorta di attacco limbico, illuminandosi mentre guardavo il dottor Cogan avvicinarsi al mio occhio con l’ago in mano. Posso almeno riferire che l’esperienza è stata più spaventosa che dolorosa.
Perché ho scelto i movimenti oculari
Quasi ogni neurologo residente in qualche momento durante il suo allenamento si infatua di neurooftalmolgia. Esaminare gli occhi è forse la parte più affascinante della valutazione neurologica, rendendo le prestazioni del cervello facilmente accessibili alla semplice ispezione visiva utilizzando solo una penna, un oftalmoscopio e un bersaglio per il paziente da fissare o tracciare. I risultati sull’esame neurooftalmologico sono comunemente la chiave per localizzare le lesioni in molte parti del cervello e specialmente nel tronco cerebrale e nel cervelletto. Come residente del secondo anno, ho partecipato a una conferenza introduttiva per i residenti di neurologia sui movimenti oculari tenuta da David A. Robinson, un bioingegnere e fisiologo del motore oculare, che lavorava nel Wilmer Eye Institute. Il suo argomento era la fisiopatologia dell’oftalmoplegia internucleare (INO), un disturbo motorio oculare comune del tronco cerebrale in cui il fascicolo longitudinale mediale (MLF), che trasmette informazioni ai nuclei oculomotori, viene interrotto. Ha usato un approccio semplice sistemi di controllo per l’elaborazione del segnale necessario per generare movimenti oculari normali, e poi derivato ciò che accade quando c’è un’interruzione nel flusso di informazioni nella MLF. Questa notevole esposizione ha portato a un’epifania immediata. Applicare una semplice matematica alla comprensione di un modello complesso di movimenti oculari patologici, ed essere in grado di individuare la posizione del difetto nell’elaborazione delle informazioni da parte del cervello, mi ha portato per sempre al controllo motorio oculare normale e patologico.
Dopo la lezione, ho chiesto a Dave Robinson se potevo lavorare con lui durante il mio periodo elettivo nell’ultimo anno della mia residenza. Accettò immediatamente, dicendo:”Ho aspettato per anni che un neurologo venisse a lavorare con me”. Chiedere a Dave Robinson di essere il mio mentore scientifico è stato un punto chiave nella mia carriera poiché aveva capito presto quanto potevamo imparare sul funzionamento del cervello normale esaminando i pazienti che hanno subito gli sfortunati incidenti e le malattie della natura. “Scegli un mentore che, a qualsiasi livello di carriera, guarda al futuro e si sforza di essere in prima linea nel campo”. Dopo essermi unito al suo laboratorio, abbiamo iniziato turni ospedalieri settimanali in cui Dave ei suoi studenti laureati e borsisti post-dottorato, e il nostro gruppo clinico, compresi i residenti e gli studenti di medicina, sarebbe andato al capezzale di un paziente che aveva un problema motorio oculare impegnativo. Abbiamo esaminato il paziente insieme e in seguito abbiamo discusso il meccanismo, quali nuove domande porre e quali esperimenti potrebbero rispondere. Pubblicazioni spesso è cresciuto da queste conversazioni sul comodino, di solito con noi sfidando Dave per fare un modello . Questa esperienza ha sottolineato per me l’importanza di interagire con persone provenienti da diversi campi, con diversi background scientifici e clinici e competenze. “Interagisci e collabora con colleghi e tirocinanti che hanno competenze che non vedi o non vedi o fai le cose in modo diverso da te”.
Quando sono entrato in laboratorio nel 1972, il primo lavoro di Dave è stato insegnarmi i sistemi di controllo usando i movimenti oculari come modello. Ci siamo incontrati diverse volte alla settimana, per un’ora o giù di lì, uno contro uno. Queste sessioni spesso comportavano problemi a casa per me. Dave e mi sono anche seduto al computer analogico insieme per testare le nostre idee (Fig. 1). Questo tutorial didattico è iniziato con un’analisi dell’elaborazione del segnale nel riflesso vestibolo-oculare (VOR). Quando la testa si muove il cervello deve programmare un movimento degli occhi che è esattamente compensativo per noi per vedere chiaramente quando camminiamo o giriamo la testa. In un’altra epifania, mi resi conto che comprendere il sistema vestibolare – essendo l’impalcatura evolutiva fondamentale su cui si sviluppavano tutti i sottotipi dei movimenti oculari – era la chiave per diventare un clinico-scienziato del motore oculare.
I progetti più importanti nel laboratorio di Dave in quel momento riguardavano la funzione del cervelletto nel controllo del VOR. Stava studiando come il cervello mantiene il corretto tempismo (fase) del VOR, sia adattivo a lungo termine che nel suo immediato controllo online. Questi esperimenti hanno portato all’idea di un “negozio di riparazione” del motore oculare cerebellare, compensando quando il sistema di controllo del motore oculare va storto . Un altro concetto chiave di questi esperimenti è emerso che è diventato un elemento fondamentale nella fisiologia motoria oculare – l’idea di un integratore motorio oculare, non solo per assicurare che la fase del VOR fosse corretta, ma anche per tenere gli occhi fermi dopo che gli occhi hanno finito di muoversi . Il nistagmo evocato dallo sguardo, un segno comune di disfunzione cerebellare, potrebbe quindi essere interpretato come un disturbo in una rete neurale che integra matematicamente un comando di velocità (spostamento) in un comando di posizione (mantenimento). Più recentemente, questo concetto di integratori neurali matematici è stato applicato al controllo della testa e di altre parti del corpo dai miei colleghi Aasef Shaikh e Reza Shadmehr e dai loro collaboratori . “Cercare analogie per vedere come i problemi sono stati risolti in altri campi”.
Computer analogico in cui le nostre prime simulazioni di nistagmo downbeat sono state fatte nel 1973. Differenziatori, integratori e generatori di impulsi sono stati simulati con condensatori, resistori, amplificatori e multivibratori one-shot
Questa entusiasmante ricerca nel laboratorio di Dave Robinson ha acceso il mio interesse sia per il sistema vestibolare che per il cervelletto. Poco dopo aver iniziato a lavorare in laboratorio, il capo del mio dipartimento, il Dott. Guy Mckhann, mi ha riferito diversi pazienti con un persistente nistagmo downbeating spontaneo come parte di una sindrome cerebellare clinica. Guy McKhann era il nuovo e giovane presidente di un dipartimento di Neurologia appena istituito presso la Johns Hopkins. Ha sempre curato e indirizzato i pazienti con problemi clinici che i suoi giovani tirocinanti potrebbero proficuamente indagare. Guy ed io abbiamo anche iniziato un trial terapeutico in un gruppo di pazienti con atassia, che è stato forse uno dei primi studi di questo tipo in pazienti cerebellari. Sfortunatamente, il farmaco non è stato utile. Due percorsi chiave per la mia ricerca sono seguiti dall’indagine di questi pazienti: 1) utilizzando modelli di sistemi di controllo per interpretare movimenti oculari anormali e 2) sviluppando un modello animale nelle scimmie degli effetti delle lesioni sperimentali di diverse parti del cervelletto sui movimenti oculari. In primo luogo, con Dave Robinson, utilizzando il computer analogico (Fig. 1) abbiamo realizzato un modello di sistemi di controllo del nistagmo downbeat. Questo è stato uno dei primi disturbi neurologici studiati e interpretati in questo modo . Ciò ha portato alla mia prima presentazione scientifica, all’incontro dell’Associazione per la ricerca in visione e oftalmologia (ARVO) nel 1973. Inoltre, una volta iniziato a modellare il disturbo ci siamo resi conto che dovevamo saperne di più sulla funzione del VOR verticale. Mi sono reso conto che potevamo impegnare e misurare il VOR verticale semplicemente ruotando un soggetto in una sedia vestibolare attorno ad un asse verticale terrestre con la testa inclinata di 90 gradi su un lato per stimolare i canali semicircolari verticali. Non è una grande scoperta scientifica per essere sicuri, ma probabilmente non era mai stata eseguita su un paziente prima. Il messaggio qui, ovviamente, è che i modelli matematici ti permettono di testare rigorosamente le tue ipotesi e suggerire nuovi esperimenti quantitativi per sfidare le tue ipotesi. “Fai la tua ricerca quantitativa e ipotesi guidato, e quando le cose sembrano come si adattano, cercare di dimostrare le vostre ipotesi sbagliate!”Questo stesso approccio ha portato a modelli seminali del controllo delle saccadi e della patogenesi di varie forme di oscillazioni e nistagmo, di cui parleremo più avanti.
Perché ho scelto il cervelletto
I nostri studi con il nistagmo downbeat hanno indicato una grande lacuna nella conoscenza su come funziona il cervelletto e su come si manifesta la malattia cerebellare. Le intricate connessioni del cervelletto al tronco cerebrale (e ora il talamo e persino la corteccia cerebrale) sono sempre appese alla domanda su cosa sia un segno dell’occhio cerebellare. “Tieni d’occhio qualcosa di nuovo, eccitante e importante da studiare”. Avevamo bisogno di un modello animale per studiare gli effetti delle lesioni nel cervelletto sui movimenti oculari. Con l’avvento della tecnica della bobina di ricerca di Robinson che consente la registrazione accurata dei movimenti oculari e l’utilizzo di scimmie che potrei addestrare per fissare e seguire gli obiettivi, speravo di fare progressi verso la delineazione di una sindrome motoria oculare cerebellare. Nel corso del prossimo quarto di secolo, abbiamo registrato e analizzato i movimenti oculari nelle scimmie prima e dopo le lesioni cerebellari focali tra cui il flocculus e il paraflocculus (tonsilla), il vermis dorsale e il nodulo . I miei colleghi di lunga data alla Johns Hopkins, Mark Walker, Richard Lewis e Rafael Tamargo hanno svolto un ruolo chiave in questi esperimenti. Questi studi hanno migliorato il nostro acume diagnostico clinico e la nostra capacità di dedurre quali potrebbero essere le funzioni di diverse parti del cervelletto. Allo stesso tempo, abbiamo accuratamente quantificato i movimenti oculari in pazienti che avevano una disfunzione naturale del cervelletto e confrontato i loro risultati con i nostri risultati sperimentali (ad esempio,). Abbiamo usato una versione della tecnica della bobina di ricerca per gli esseri umani per misurare i movimenti oculari (Fig. 2), e sistemi di controllo tecniche per analizzare i dati. In un vero modello di ricerca traslazionale, siamo andati avanti e indietro, iterativamente, tra studi su pazienti e su animali da esperimento, per imparare cosa fa il cervelletto e come potremmo localizzare e diagnosticare meglio le lesioni del cervelletto nei nostri pazienti. Abbiamo costantemente tenuto presente l’approccio Robinsoniano; misurazione accurata, analisi quantitativa, test di ipotesi e modellazione analitica ma sempre con il paziente in fondo alle nostre menti, sia per migliorare la loro sorte che per scoprire cosa possono insegnarci su come funziona il cervello.
La tecnica della bobina di ricerca del campo magnetico applicata ai soggetti umani. David A Robinson (a destra) inserimento di un piccolo anello sclerale che è stato sviluppato da Han Collewijn dai Paesi Bassi per misurare con precisione i movimenti oculari, con David Zee (al centro) guardando su. Circa 1980s
Un esempio di questo approccio è stato lo sviluppo di un modello per i circuiti premotori che generano i comandi saccade. Abbiamo basato le nostre idee su un singolo paziente che ha fatto saccadi lente come parte di una degenerazione spinocerebellare . Le sue saccadi erano lente a causa della degenerazione nei neuroni premotori saccade “scoppiati” all’interno della formazione reticolare paramediana pontina. I suoi lenti movimenti oculari ci hanno fornito l’opportunità di vedere se le saccadi erano preprogrammate e balistiche, come era la saggezza convenzionale negli 1970. Ho ragionato che saltando il bersaglio mentre una saccade lenta era in volo, potremmo testare l’idea di preprogrammare vedendo se la nostra paziente poteva cambiare la rotta o la direzione delle sue saccadi a metà volo. Infatti, quando il bersaglio è tornato alla posizione di partenza dopo aver iniziato la saccade, i suoi occhi si sono girati senza fermarsi e sono tornati alla posizione di partenza. Se il bersaglio saltava in avanti a metà volo mentre i suoi occhi iniziavano a rallentare, i suoi occhi riprendevano velocità in risposta alla nuova posizione del bersaglio e alla fine raggiungevano il bersaglio in un solo movimento. Questi risultati hanno suggerito i suoi saccades erano sotto un tipo di controllo di feedback interno. Questo “modello di feedback locale” con solo lievi modifiche ha superato la prova del tempo per come il cervello genera saccadi normali. Inoltre, questo modello è stato un impulso a molte idee attuali su come il cervelletto e altre strutture ottimizzano il controllo dei movimenti, sia per le regolazioni immediate online delle prestazioni motorie che per l’apprendimento motorio adattivo a lungo termine. Inoltre, questo modello può simulare alcune oscillazioni saccadiche come il flutter oculare: saccadi intrusive, non richieste e spesso drammatiche, back – to-back .
Un altro esempio dell’approccio dei sistemi di controllo ai disturbi motori oculari è stato uno studio di John Leigh, Dave Robinson e me su un paziente con una lesione cerebellare che causa un nistagmo alternato periodico (PAN), un disturbo in cui un nistagmo spontaneo alterna la direzione ogni 2 min . Era presto un sabato mattina nel seminterrato del Wilmer Eye Institute, che Dave, John e io stavamo registrando i movimenti oculari di questo paziente. L’idea era di testare il modello attuale di elaborazione delle informazioni nel VOR per vedere come potrebbe sorgere PAN. Un test chiave del modello era come si potesse fermare il nistagmo e John e Dave avevano escogitato alcune previsioni. Di conseguenza, abbiamo misurato il nistagmo del paziente quella mattina e poi Dave-lavorando furiosamente con carta e matita— ha escogitato un’ampiezza e una durata di uno stimolo vestibolare rotazionale che se consegnato nella parte destra del ciclo del nistagmo del paziente —il modello previsto—fermerebbe il nistagmo. Abbiamo provato—ha funzionato – e il paziente era estasiato. La sua sfocatura visiva dal nistagmo è stata alleviata, anche se solo per circa 10 minuti, per la prima volta in molti anni! Esperimenti condotti su animali alcuni anni dopo hanno dimostrato che una perdita di funzione delle cellule di Purkinje nel nodulo cerebellare era la causa di PAN a causa della disinibizione e della conseguente instabilità di un meccanismo centrale di “stoccaggio della velocità” all’interno dei nuclei vestibolari .
Fortunatamente, poco dopo aver visto il nostro paziente, e un po ‘ serendipitously dopo una discussione casuale con i colleghi del Regno Unito in una riunione ARVO, abbiamo riferito che baclofen, un farmaco simile al GABA, potrebbe fermare definitivamente il suo nistagmo . Baclofen era un surrogato dell’inibizione mancante mediata dal GABA dal nodulo sui nuclei vestibolari. Questo è stato il primo esempio di un farmaco che potrebbe fermare completamente un persistente nistagmo patologico! Questo esito positivo derivante da un’interazione fortuita in un incontro scientifico sottolinea l’importanza di “ampliare i propri orizzonti” interagendo con i colleghi da lontano. Questo caso illustra anche la potenza dell’approccio dei sistemi di controllo ai problemi clinici e, in questo giorno di alta tecnologia, l’importanza del pensiero immaginativo con l’aiuto di una carta e una matita, soprattutto quando sono nelle mani di qualcuno come David Robinson.
Ci sono molti altri esempi di come lo studio del cervelletto e dei pazienti cerebellari ha rivelato molto su come funziona il cervello e su come possiamo diagnosticare e trattare meglio i pazienti con malattie cerebellari. Le prime descrizioni di un integratore neurale instabile provenivano da studi su animali con lesioni sperimentali nel flocculo e in un paziente con degenerazione cerebellare paraneoplastica . Recenti studi in pazienti con ictus acuto che presentavano lesioni isolate al flocculo o al paraflocculo (tonsilla) hanno permesso di individuare un ruolo per queste particolari strutture nel controllo a grana fine dei movimenti oculari e del VOR . Questi studi hanno portato i miei stretti colleghi, David Newman-Toker, Jorge Katah e Ji-Soo Kim, ei loro collaboratori, a sviluppare algoritmi migliori e criticamente necessari per diagnosticare i pazienti con ictus nel tronco cerebrale e nel cervelletto . La quantificazione del VOR può essere un importante biomarcatore della progressione di alcune forme di malattia cerebellare e potenzialmente un marker di risposta al trattamento . Le correlazioni del comportamento motorio oculare con i risultati sull’imaging funzionale e strutturale del cervelletto sono state un vantaggio per la nostra conoscenza dei comportamenti in cui il cervelletto è coinvolto . Studi su pazienti con un curioso disturbo neurologico (sindrome da tremore oculare-palatale) associato a ipertrofia e degenerazione dell’oliva inferiore, hanno dato informazioni su ciò che accade quando il cervelletto tenta di compensare la disfunzione motoria con un feedback sulle prestazioni motorie che è impreciso. Con il cervelletto che svolge un ruolo centrale nelle risposte adattive del cervello a malattie e traumi, una conoscenza di come il cervelletto promuove la compensazione per le lesioni altrove nel cervello diventa un pilastro chiave per lo sviluppo di migliori programmi di terapia fisica per la riabilitazione dei pazienti danneggiati dal cervello .
Con un aumento quasi giornaliero della conoscenza della genetica della malattia cerebellare, la funzione motoria oculare è spesso la pietra angolare della classificazione fenotipica e della diagnosi differenziale (ad esempio, ). Particolarmente soddisfacente è stata l’identificazione del difetto genetico in due gruppi di pazienti che abbiamo studiato nel 1970. Primo, un grande pedigree dei pazienti con un esordio tardivo, isolato degenerazione cerebellare alla fine è risultato avere atassia spinocerebellare di tipo 6 (SCA6) con un’anomalia nel canale del calcio sul cromosoma 21 . Ho seguito quattro generazioni in una famiglia con questa sindrome. In secondo luogo, i pazienti con saccadi lenti che erano alla base del nostro modello di feedback locale di controllo delle saccadi, si sono rivelati avere atassia spinocerebellare di tipo 2 (SCA2) con un’anomalia sul cromosoma 12 (gene ATXN2). Nell’ultimo decennio, i miei interessi nel cervelletto mi hanno portato ad essere un membro co-fondatore della clinica multidisciplinare Johns Hopkins ataxia generosamente sostenuta dalla Fondazione Macklin. I pazienti vengono per una valutazione completa e la gestione della loro atassia; un neurologo, genetista, terapisti fisici e occupazionali, assistente sociale, ecc., tutti vedono il paziente nella clinica lo stesso giorno per consegnare la cura clinica esperta, completa ed efficiente.
Collabora!
“Interagire e collaborare con colleghi e tirocinanti”. Il mio stretto collega, John Leigh, con il quale ho iniziato a lavorare nel 1970 quando è venuto a Hopkins come post-dottorato fellow, ha detto nei primi anni 1980 che era il momento di scrivere un nuovo libro sui movimenti oculari. “The Neurology of the Ocular Muscles” del Dr. David Cogan ha avuto la sua ultima edizione pubblicata nel 1966 e da allora sono emerse molte nuove informazioni e molti nuovi approcci. Così, dopo un po ‘ di incitamento, ho accettato e la prima edizione di Leigh e Zee, “La neurologia dei movimenti oculari” è apparso nel 1983, e la più recente, quinta edizione nel 2015 (Fig. 3 e 4). “Scrivi documenti, o anche un libro per educare i tuoi colleghi.”Il campo è cresciuto così come il nostro libro da 281 pagine nella prima edizione a 1109 nell’ultima, e più di 10.000 citazioni “selezionate” nell’edizione più recente! Video e piattaforme digitali per dispositivi mobili hanno migliorato l’uso di questo libro, ma è notevole che i concetti fondamentali, in gran parte derivati dalle nostre prime collaborazioni con Dave Robinson, sopravvivono relativamente invariati.
John Leigh (a destra) e Dave Zee di lavoro su la 5 ° edizione della Neurologia dei Movimenti Oculari in Cleveland nel 2014
Cinque edizioni di Leigh e Zee, La Neurologia dei Movimenti Oculari, la prima nel 1983 (a sinistra), l’ultima nel 2015 (a destra)
Molti dei miei post dottorati e colleghi hanno gentilmente, ma fermamente, a punta o meglio mi ha spinto in molti modi diversi. Esempi sono gli oftalmologi allo strabismo, gli otorinolaringoiatri alle malattie dell’orecchio interno, gli specialisti della riabilitazione fisica all’apprendimento motorio, all’adattamento e alla compensazione, i neurologi dei disturbi del movimento alla distonia e al tremore, i bioingegneri ai modelli di nistagmo e altre oscillazioni e studenti brillanti che hanno appena portato la loro intelligenza e curiosità native in laboratorio e in clinica La collaborazione, il libero scambio di informazioni e l’uscita dal silo per vedere cos’altro c’è intorno sono al centro del progresso scientifico (ad esempio ). Tre anni sabbatici individuali presso il National Eye Institute di Bethesda, lavorando con Lance Optican, Ed Fitzgibbon, Christian Quaia e altri colleghi del laboratorio di ricerca sensomotoria (LSR), hanno portato a pubblicazioni fruttuose e cambiamenti nelle mie priorità di ricerca . Diverse estati in cui ho trascorso un mese all’Università di Zurigo nel laboratorio di Dominik Straumann per rivitalizzare il mio pensiero, sono state vitali per me per ricevere un assegno di ricerca individuale RO1 continuo per 36 anni. “Prendere sabbatici” e “Perseverare, ma essere disposti a cambiare rotta quando si dovrebbe cambiare rotta”.
Il mio attuale focus di ricerca è su come i campi magnetici stimolano il labirinto e producono nistagmo, e ciò che questo ci dice su come il cervello si adatta ai disturbi vestibolari . Questa nuova area di ricerca per me è nata da una conversazione casuale con un neuro-otologo italiano, Vincenzo Marcelli, in una delle tante visite all’Università di Siena dove ho avuto una collaborazione di lunga data con il professor Daniele Nuti (Fig. 5). “Allarga i tuoi orizzonti. Incontrare colleghi e studenti di altri paesi e culture”” Uno degli aspetti più gratificanti della mia carriera sono state le collaborazioni, l’insegnamento e le visite con colleghi stretti in paesi di tutto il mondo. Ho anche avuto la fortuna di collaborare per anni con meravigliosi scienziati e clinici alla Johns Hopkins: in ingegneria biomedica, oftalmologia, otorinolaringoiatria, neurologia e neuroscienze. La collegialità è un principio fondamentale dell’esperienza Hopkins.
Collaboratori a lungo termine. David Zee e Daniele Nuti (a destra), Professore di Otorinolaringoiatria presso l’Università di Siena in Italia si incontrano a Siena ogni anno per più di 25 anni. Dave si è unito alla Tartuca, contrada di Daniele. A Siena ci sono 17 contrade. Si sfidano due volte all’anno durante l’estate in una famosa corsa di cavalli (il Palio) tre volte intorno alla piazza del paese. Qui David Zee è stato appena “battezzato” in Contrada con circa 25 altri che avevano per lo più meno di 2 anni
Perché insegnare?
“Impara come insegnare in modo efficace e come scrivere in modo conciso. Ottenere feedback da mentori e studenti”. Lavorare con studenti e tirocinanti è anche un pilastro del progresso scientifico e della soddisfazione personale. Come ha sottolineato Sir William Osler, trasmettere nuove conoscenze e stimolare le persone a conoscere o saltare nel proprio campo è forse il contributo più fondamentale e gratificante che la maggior parte di noi può dare nella nostra vita accademica. Gli studenti mi hanno costretto a imparare qualcosa di nuovo o a fare qualcosa di diverso, o hanno aperto un nuovo modo di pensare a un problema. Sai che hai avuto successo come insegnante quando stai imparando di più dai tuoi tirocinanti che da te. L’insegnamento ci spinge ad esaminare la nostra comprensione spesso superficiale di questioni e concetti chiave. Quando le cose sono torbide, l’insegnamento ci spinge di nuovo al tavolo da disegno. Ogni volta che insegniamo, impariamo non è una frase banale, ma un autentico riconoscimento di un pilastro della vita accademica. L’insegnamento ci consente di diffondere la conoscenza a molti scienziati o medici contemporaneamente e, nel caso del pubblico clinico, di influenzare immediatamente le cure mediche di centinaia o addirittura migliaia di pazienti. Forse una delle più importanti applicazioni recenti dei nostri studi sugli effetti delle lesioni cerebellari sui movimenti oculari è stata lo sviluppo di algoritmi per distinguere l’ictus nel cervelletto o nel tronco cerebrale da afflizioni benigne del labirinto periferico in pazienti acutamente vertiginosi . Insegnare e stimolare gli studenti ci permette di portare nuovo sangue nel proprio campo attirando i più intelligenti e fantasiosi a seguire il nostro esempio. L’insegnamento ci permette di incontrare studenti e colleghi provenienti da tutto il mondo, da culture diverse con approcci diversi alla medicina, alla scienza e alla vita.
Anche imparare a scrivere in modo conciso è un’abilità fondamentale di un insegnante efficace. “Ottenere un feedback!”La famigerata penna rossa di Dave Robinson con cui ha massacrato le mie prime bozze di un documento, e le critiche pungenti di (di solito) revisori premurosi (“se il recensore non ha capito cosa hai scritto, era il tuo problema, non i recensori”) sono state esperienze dolorose ma essenziali per imparare a diffondere efficacemente la conoscenza scientifica.
