Età all’inizio della malattia (cumulativa) in 39 pazienti con difetto cblC ad esordio tardivo.

Numero di pazienti e l’età di insorgenza di sintomi clinici principali in 39 pazienti con ritardo-esordio méthylmalonique difetto. * Ogni colonna rappresenta un paziente.

L’esito della malattia andava dalla morte in otto pazienti (in cinque di essi, la diagnosi poteva essere stabilita solo post mortalmente) al completo recupero in sette pazienti trattati. Nel campione esaminato, il miglioramento neurologico e cognitivo si è verificato in undici pazienti; le funzioni renali si sono stabilizzate in due pazienti. Si è ritenuto che i sintomi clinici rispondessero generalmente al trattamento nelle coorti riportate da Fischer et al. e Rosenblatt et al. .

I risultati della risonanza magnetica (MRI) sono stati riportati in modo più dettagliato per diciassette pazienti. L’imaging cerebrale normale era presente in due pazienti sintomatici. La perdita di volume cerebrale è stata osservata in otto pazienti. Le lesioni della sostanza bianca cerebrale erano presenti in sette pazienti e le iperintensioni della sostanza bianca periventricolare (quasi) confluente nelle immagini T2 sembravano un modello distinto. La patologia della mielina del midollo spinale è stata riportata in quattro casi, etichettata come infarto spinale in uno e descritta come segnali ad alta intensità in immagini ponderate con T2 in tre pazienti.

Il tempo tra i primi sintomi e la diagnosi è stato menzionato nelle relazioni su diciotto casi e variava da tre mesi a più di 20 anni (dati non mostrati).

Alla diagnosi, il tHcy medio era 138 µmol / L (n = 31; intervallo 28-309 µmol / L; intervallo di riferimento 5-15) e diminuito in tutti i pazienti in trattamento fino a una media di 35 µmol / L (n = 15; intervallo 8-169 µmol/L). La Met media era inizialmente bassa con 11,5 µmol / L (n = 17; intervallo 4-34 µmol/L; intervallo di riferimento 20-45) e aumentata a 33 µmol/L (n = 11; intervallo 12,7-62 µmol/L). MMA media nelle urine all’inizio della malattia era 1950 µmol/mmol creatinina (n = 13; intervallo 118-5558 µmol/mmol creatinina; intervallo di riferimento < 10) e diminuita a 98 µmol/mmol creatinina durante il follow-up (n = 7; intervallo 5,8-250 µmol/mmol creatinina).

Informazioni sul genotipo erano disponibili per 42 individui, inclusi i tre nuovi casi presentati in questo articolo. C. 271dupA (21%), c.394C > T (21%) e c.609G > A (11%) sono stati gli alleli mutati più frequenti in questa coorte di pazienti ad esordio tardivo. L’omozigosi per la mutazione c.394C > T –un genotipo che è stato descritto in precedenza per essere associato al difetto cblC ad esordio tardivo-era presente in sette individui e quindi costituiva il genotipo più frequente in questa popolazione. Omozigosi per il c.La mutazione 271dupA, che è associata al difetto cblC ad esordio precoce, era presente solo in un singolo paziente ad esordio tardivo .

Illustrativo casi non denunciati

Caso 1: Sintomi psichiatrici in adolescenza e HUS in età adulta

Un 23-anno-vecchio portoghese maschio da una non-famiglia consanguinea è venuto a un medico all’età di 23 anni. La storia ha rivelato che la sorella del paziente era morta all’età di 18 mesi da una condizione sconosciuta. Il paziente aveva avuto problemi a scuola a causa di deficit di attenzione e comportamento aggressivo e lasciò la scuola all’età di quattordici anni. Un episodio depressivo e un consumo eccessivo di droghe si sono verificati all’età di vent’anni. All’età di ventidue anni, fu ricoverato in un reparto psichiatrico a causa di comportamenti “strani”, ansia e segni di un disturbo di depersonalizzazione.

Al momento del ricovero, il paziente ha riportato una storia di un mese di astenia progressiva e mancanza di respiro quando si cammina, dolore addominale superiore, riduzione dell’appetito e perdita di peso involontaria di 14 kg entro due mesi. Era presente ipertensione arteriosa (pressione arteriosa 200/110 mmHg) e l’oftalmoscopia ha mostrato una retinopatia di grado III con emorragie compatibili con ipertensione cronica. Il paziente non ha avuto alcuna compromissione dell’acuità visiva o del nistagmo in qualsiasi momento.

I dati di laboratorio al momento del ricovero hanno rivelato anemia macrocitica (emoglobina 73 g/L, volume corpuscolare medio 99.5 fl), alto livello di reticolociti (50,4% o, intervallo di riferimento 5-15), frammentociti abbondanti e basso livello di piastrine (88’000/mm3). Urea (21,7 mmol / L, intervallo di riferimento 2,8-7,1) e creatinina (523 µmol/L, intervallo di riferimento 62-106) sono risultati significativamente elevati e le proteine (56 g/L intervallo di riferimento 61-79) sono risultate basse in presenza di proteinuria ed emoglobinuria. L’ecografia renale e delle vie urinarie era insignificante. L’ecocardiografia ha mostrato una marcata ipertrofia concentrica del ventricolo sinistro con un atrio sinistro moderatamente dilatato. Un valore totale di tHcy di >250 µmol/L (intervallo di riferimento 5-15) era apparentemente inosservato.

Sotto la diagnosi di ipertensione maligna con insufficienza renale secondaria e/o HUS, è stata iniziata la terapia antipertensiva. Ventiquattro ore dopo l’ammissione, l’elettrocardiogramma ha mostrato onde T invertite in presenza di un aumento dei livelli di troponina e il paziente è stato trasferito all’unità di terapia intensiva. La pressione sanguigna era difficile da stabilizzare anche con l’uso consecutivo e combinato di sei farmaci antipertensivi. In questo momento, il paziente ha avuto due crisi grand mal.

L ‘ insufficienza renale allo stadio terminale si è sviluppata entro 15 giorni ed è stata iniziata la terapia sostitutiva renale. Dopo sei settimane in ospedale, il paziente è stato dimesso con la diagnosi di ipertensione maligna con microangiopatia secondaria, insufficienza renale, retinopatia e cardiomiopatia.

Quindici mesi dopo, mentre clinicamente stabile in terapia sostitutiva renale, il tHcy è stato misurato come parte del follow-up di routine e la concentrazione è stata nuovamente elevata con 353 µmol/L. Il Met (16 µmol / L) era basso e l’MMA non è stata valutata. Il difetto cblC è stato dimostrato nei fibroblasti in coltura mediante formazione di Met e serina, assorbimento di cobalamina e sintesi del coenzima e incorporazione di propionato . L’analisi genetica molecolare ha rivelato omozigosi per una mutazione missense c.565C > A (p.R189S) nell’esone 4. Questa mutazione era stata precedentemente descritta in eterozigosi composta in due pazienti spagnoli ad esordio tardivo, un paziente ad esordio tardivo di origine non specificata e due pazienti portoghesi ad esordio precoce .

Inizialmente, i livelli di tHcy intorno a 37-66 µmol/L sono stati raggiunti con iniezioni giornaliere IV di OH-Cbl e betaina orale (16 g/d), carnitina (1 g/d) e folato (5 mg / d). Nei prossimi cinque anni, il livello mediano di tHcy è stato di 70 µmol/L (intervallo da 24 a 149 µmol/L), la MMA ematica mediana è stata di 18 µmol/L (ref <0,28) e la Met mediana è stata di 28 µmol / L in condizioni di conformità a volte inferiori a quelle ottimali. Nel frattempo, il paziente è stato sottoposto a trapianto renale e durante i successivi cinque anni, la funzionalità renale è stata stabile. Morfologia cardiaca normalizzata ma il trattamento antipertensivo con una combinazione di tre farmaci è rimasto richiesto. È interessante notare che l’adattamento psicosociale e il funzionamento sono migliorati notevolmente. Il paziente è diventato in grado di sostenere una relazione duratura e una vita familiare, di mantenere contatti sociali e di perseguire una carriera professionale di successo.

Caso 2: Neuropatia, degenerazione subacuta e combinata del midollo spinale, deterioramento cognitivo, depressione e tromboembolia

Un maschio austriaco di ventisei anni in precedenza sano presentava i sintomi clinici di una neuropatia sensomotoria simmetrica. La storia familiare era tranquilla e senza prove di consanguineità. La condizione era progressiva ed è stata stabilita la diagnosi di neuropatia immuno-mediata ed è stato iniziato un trattamento immunosoppressivo. Tuttavia, la condizione è peggiorata e si sospetta una mielopatia sulla base di carenza di vitamina B12, specialmente quando il paziente ha sviluppato mielopatia toracica subacuta con ipoestesia, disturbo del senso di posizione, pattern riflesso patologico e difficoltà improvvise di andatura all’età di 30 anni. La scansione MRI del mielone ha supportato questa idea, ma a causa di livelli sierici di vitamina B12 ripetutamente normali, l’ipotesi non è stata più perseguita. In questo momento, il paziente si è inoltre lamentato di una perdita di peso non intenzionale di 8 kg a causa della perdita di appetito; compromissione della memoria a breve termine, problemi di concentrazione e confusione. Parallelamente, il paziente ha sviluppato una trombosi venosa profonda, promossa da una ridotta attività fisica a seguito di una lesione articolare della caviglia. Ulteriori indagini hanno rivelato embolia polmonare periferica, attribuita a una mutazione eterozigote nel gene della protrombina. Diversi mesi dopo a causa di sintomi neurologici e psichiatrici progressivi, il paziente è stato trasferito per un secondo parere in un centro terziario. Oltre al disturbo dell’andatura atassica sensoriale dovuto alla neuropatia e alla mielopatia, il paziente presentava depressione e compromissione cognitiva tra cui lenta mentazione, compromissione della memoria, deficit di attenzione e compromissione esecutiva. Le indagini metaboliche hanno notevolmente aumentato il tHcy (228-264 µmol/L) basso Met (7,7 µmol/L) e l’escrezione urinaria di MMA altamente elevata nell’analisi qualitativa in presenza di normali livelli di vitamina B12 e olotranscobolamina. Il difetto cblC è stato dimostrato da studi enzimatici e di complementazione in fibroblasti in coltura come descritto . L’analisi genetica molecolare del gene MMACHC ha rivelato una mutazione del sito di giunzione nell’introne 1 (c.82-1G > A) e una mutazione missense nell’esone 4 (c.482G > A).

È stato iniziato un trattamento con OH-Cbl 3-2 mg/settimana IM, betaina 2-6 g PO/die, acido folico 1-5 mg PO/die che ha portato alla risoluzione dei sintomi cognitivi e psichiatrici e al miglioramento della mielopatia. La risposta biochimica è stata marcata; i valori di tHcy e l’escrezione di MMA sono immediatamente diminuiti mentre il Met è rimasto piuttosto basso. Pertanto, il trattamento con OH-Cbl è stato adattato a 3-5 mg IM / settimana e la metionina 2-125 mg/die è stata integrata. Seguendo questo schema, il paziente ha ampiamente recuperato ma sono rimasti residui di mielopatia. Le sue principali lamentele sono la compromissione della funzione sensoriale e l’ipoestesia nella regione glutea e prevalentemente nella parte inferiore delle gambe mentre le funzioni motorie si sono quasi completamente riprese. I potenziali evocati mostrano un miglioramento significativo ma nessuna risoluzione del danno assonale. Non si è verificata trombosi durante i quattro anni di follow-up; la funzionalità renale, epatica e cardiaca, nonché l’acuità visiva e l’oftalmoscopia sono risultate normali. Le concentrazioni di THcy rimangono stabili tra 50 e 60 µmol/L, soddisfatte nell’intervallo normale superiore tra 40 e 50 µmol/L e l’escrezione di MMA è diminuita a 65 mmol/mol creatinina (intervallo di riferimento <10).

Apatia del caso, anomalie reversibili della sostanza bianca, paresi e insufficienza respiratoria

Una donna di 34 anni di origine marocchina è stata ricoverata nel reparto di neurologia per valutare l’aumento di apatia, confusione e tetraparesi. La storia familiare era insignificante e il paziente non fumava, beveva alcolici o faceva uso di droghe illecite.

La debolezza e un’andatura instabile e sconcertante insieme alla perdita dei riflessi tendinei degli arti inferiori si erano verificati due anni prima, a quel tempo identificati come polineuropatia demielinizzante sensomotoria. L’analisi del liquido cerebrospinale (CSF) era normale e il test sierologico per gli anticorpi antigangliosidici era negativo. Trattato con immunoglobulina endovenosa il paziente ha fatto un notevole recupero. Nella fase di recupero, è stato diagnosticato un disturbo d’ansia. Tuttavia, nei successivi 12 mesi, la classificazione della sua malattia psichiatrica è stata rivista più volte e sono state prescritte varie combinazioni di farmaci psichiatrici.

Circa quattro settimane prima del ricovero, durante un soggiorno in Marocco, il paziente ha interrotto i suoi farmaci psichiatrici ed è stato ricoverato in ospedale acutamente a causa di sintomi coerenti con la sindrome neurolettica maligna. Di seguito, dopo il suo ritorno dal Marocco, la sua famiglia ha notato un aumento di letargia e debolezza, con conseguente incapacità di cura di sé e di comunicazione.

Sulla base di test neurofisiologici è stata diagnosticata la polineuropatia assonale acuta. Inoltre, la risonanza magnetica cerebrale con somministrazione di gadolinio ha rivelato ampie aree di anomalia del segnale senza miglioramento che coinvolgono prevalentemente la sostanza bianca di entrambi gli emisferi e si estendono alle strutture del mesencefalo. L’analisi del CSF ha prodotto un aumento minimo di lattato, conta cellulare normale, proteine e glucosio. Test approfonditi per malattie autoimmuni e eziologie infettive e malignità associate, indagini oftalmologiche e analisi dell’esposizione a metalli pesanti o sostanze chimiche organiche hanno rivelato risultati normali. Un episodio intermittente di dolore addominale ha indotto il sospetto di porfiria e, in effetti, gli esami delle urine e del sangue hanno rivelato un lieve aumento del porfobilinogeno e dell’acido delta-aminolevulinico. Un ciclo di trattamento con emearginato è stato istituito presuntivamente fino a quando il test genetico per la porfiria non si è rivelato negativo.

Nonostante il trattamento sintomatico, le condizioni del paziente sono progressivamente diminuite nelle quattro settimane successive, con conseguente insufficienza respiratoria che richiede intubazione e ventilazione meccanica. Inoltre, la trombosi venosa profonda bilaterale si è verificata nonostante la somministrazione costante di eparina sottocutanea profilattica a basso peso molecolare.

Il paziente è stato trasferito all’unità di cura neurocritica per un’ulteriore valutazione. La risonanza magnetica ripetuta della neuroassi ha mostrato la progressione delle anomalie del segnale con ulteriore coinvolgimento del midollo spinale. Una revisione sistematica delle precedenti indagini e della presentazione clinica ha richiesto un workup metabolico che ha rivelato un elevato tHcy plasmatico (53,3 µmol/L), un basso Met (9,6 µmol/L) e MMA-uria (1168 mmol/mol creatinina) in presenza di livelli sierici normali di vitamina B12. Il difetto cblC è stato dimostrato da studi enzimatici e di complementazione in fibroblasti in coltura e l’analisi della mutazione MMACHC ha identificato una mutazione omozigote (c.347 T > C) che è stata precedentemente riportata ,. Il trattamento con iniezioni endovenose di OH-cobalamina (1000 µg) è stato iniziato, ogni giorno per due settimane, poi tre volte alla settimana per le successive quattro settimane, seguite da un’integrazione settimanale. Dopo quattro settimane di trattamento, la risonanza magnetica cerebrale e spinale ha mostrato una marcata riduzione delle anomalie della sostanza bianca e le concentrazioni di tHcy, Met e MMA sono tornate alla normalità. Il paziente è migliorato costantemente e potrebbe essere svezzato dal ventilatore. Dopo aver svezzato i farmaci ad azione centrale, il paziente è stato in grado di seguire i comandi e, entro due mesi, è stata in grado di camminare con l’assistenza. Tuttavia, persistenti deficit neuropsicologici, tra cui confusione e amnesia, richiedevano cure post-operatorie in una struttura residenziale dopo sei mesi di riabilitazione neurologica intensiva.