Che cosa sono le sindromi periodiche associate alla criopirina?

Le sindromi o sindromi periodiche associate alla criopirina (CAPS), note anche come criopirinopatie, sono sindromi autoinfiammatorie genetiche definite da mutazioni “guadagno di funzione” che colpiscono la proteina criopirina.

Tre distinte sindromi cliniche sono riconosciute all’interno del CAPS.

• Familiare freddo sindrome autoinfiammatoria (FCAS)
• sindrome di Muckle-Wells (MWS)
• Neonatale ad esordio multisystem malattia infiammatoria cronica neurologica infantile, cutanee e articolari, sindrome di (NOMID/CINCA)

La forma più lieve è FCAS, e la forma più grave, NOMID/CINCA, è spesso fatale. La sovrapposizione clinica è ora riconosciuta, suggerendo che questi sono un continuum della malattia.

Alcuni casi di sindrome di Schnitzler possono anche rientrare in questa categoria.

Chi ha sindromi periodiche associate alla criopirina e perché?

Le sindromi periodiche associate alla criopirina sono tutte condizioni genetiche autosomiche dominanti, il che significa che è necessaria una sola copia del gene anormale per sviluppare la sindrome clinica. FCAS e la sindrome di Muckle-Wells sono solitamente familiari, ereditati da un genitore affetto. NOMID / CINCA appare come una mutazione spontanea, in quanto causa gravi disabilità ed è spesso fatale prima della vita adulta.

I pazienti con caratteristiche di sovrapposizione sono sempre più segnalati:

• tra FCAS e MWD
• tra MWD e NOMID lieve/CINCA
• ma non tra FCAS o MWS e NOMID grave / CINCA.

Esempi includono sensibilità al freddo, frequenti mal di testa o papilledema asintomatico (gonfiore nella parte posteriore dell’occhio) in MWD o sordità in FCAS. Anche all’interno di una famiglia, i membri possono essere classificati come aventi diverse sindromi in base alle caratteristiche cliniche.

Biologia molecolare e genetica

Tutte e tre le condizioni sono causate da mutazioni nello stesso gene, NLRP3, situato sul cromosoma 1 (1q44). Circa 100 diverse mutazioni, per lo più mutazioni missense nell’esone 3 di questo gene, sono state identificate in pazienti con sindromi periodiche associate alla criopirina. Raramente sono state identificate mutazioni missense negli esoni 4 e 6. Alcune mutazioni provocano una specifica sindrome clinica ad esempio Y570C, Y570F, F309S, F523L sono riportati solo in grave NOMID/CINCA. Altre mutazioni (ad esempio R260W, V198M, V262G, D303N), sono state identificate in più di un quadro clinico, anche all’interno di una famiglia. Ciò suggerirebbe che potrebbero esserci ulteriori influenze, genetiche o ambientali, che influenzano la presentazione clinica. Sono stati rilevati anche portatori asintomatici, soprattutto nelle famiglie colpite.

Il gene NLRP3 è espresso in particolare nei globuli bianchi (specialmente neutrofili) e nei condrociti (cellule cartilaginee). Codifica per la criopirina, una proteina coinvolta nella formazione di infiammasomi. Gli infiammasomi sono complessi proteici presenti all’interno delle cellule. Sono importanti nel sistema immunitario innato. I cambiamenti legati alla malattia nella criopirina provocano la perdita di una fase regolatoria che consente una maggiore attivazione della caspasi-1 e quindi una maggiore attivazione dell’interleuchina (IL)-1. IL-1β attivato è un potente stimolatore della cascata infiammatoria. L’espressione del gene NLRP3 nei condrociti può essere rilevante per il dolore/gonfiore articolare in FCAS e MWS e la crescita eccessiva ossea in NOMID/CINCA. Quest’ultimo non sembra rispondere al blocco del recettore IL-1. L’espressione nei condrociti può anche essere coinvolta nello sviluppo della sordità neurosensoriale in MWS e NOMID/CINCA.

Il meccanismo con cui il freddo innesca gli attacchi in FCA rimane sconosciuto.

Non tutti i casi di CAPS clinicamente tipici hanno avuto una mutazione del gene NLRP3 identificata, in particolare la forma NOMID/CINCA. Le mutazioni somatiche, mutazioni geniche che si verificano durante lo sviluppo fetale, sono state trovate per spiegare un piccolo numero di casi apparentemente negativi alla mutazione. La mutazione NLRP3 viene quindi rilevata solo in una percentuale di cellule nel sangue periferico. Tale test è difficile e attualmente fatto solo in un ambiente di ricerca.

Quali sono le caratteristiche cliniche delle sindromi periodiche associate alla criopirina?

Le caratteristiche cliniche comuni a queste tre condizioni sono attacchi intermittenti o ricorrenti che comprendono:

• Febbre
• Eruzione cutanea simile all’orticaria (vedere sotto)
• Dolore articolare (artralgia)
• Congiuntivite.

Inoltre, ogni sindrome ha le sue caratteristiche cliniche distintive (vedere la descrizione di una sindrome specifica).

Quali sono le caratteristiche dell’eruzione cutanea?

L’eruzione cutanea simile all’orticaria è la stessa clinicamente e istologicamente in tutte le forme delle sindromi periodiche associate alla criopirina. Tipicamente:

• Di solito è il primo segno della sindrome.
• Si sviluppa alla nascita o subito dopo, o nella prima infanzia.
• È migratorio — il che significa che le lesioni cutanee si muovono.
• Può verificarsi un aspetto maculopapulare o orticaria.
• I sintomi tendono ad essere atipici per l’orticaria, con bruciore, bruciore, calore e/o oppressione, piuttosto che prurito.
• Le lesioni durano meno di 24 ore.
• Spesso mostrano uno schema diurno, peggio di sera.
• L’intensità varia tra i pazienti e tra gli episodi.

Rash della sindrome periodica associata alla criopirina

Come vengono diagnosticate le sindromi periodiche associate alla criopirina?

La diagnosi di sindrome periodica associata alla criopirina deve essere presa in considerazione nei pazienti che presentano episodi ricorrenti di febbre, eruzione cutanea, dolore alle articolazioni e infiammazione degli occhi, senza evidenza di infezione o malattia autoimmune. Sebbene queste siano tutte condizioni autosomiche dominanti, una storia familiare positiva potrebbe non essere sempre suscitata.

Un ritardo nella diagnosi di una sindrome periodica associata alla criopirina è comune in quanto tutte le forme sono rare. Di solito vengono prese in considerazione diagnosi iniziali di infezioni virali e allergie. Questo ritardo nella diagnosi, e quindi nel trattamento, può causare danni agli organi indotti da interleuchina-1 come sordità e amiloidosi.

I reagenti di fase acuta nel sangue, come la velocità di sedimentazione degli eritrociti (ESR), la proteina C-reattiva (CRP) e l’amiloide A sierica (SAA), sono marcatamente aumentati, anche quando il paziente è bene tra gli episodi. Può essere rilevata anemia di malattia cronica e aumento del numero di globuli bianchi, in particolare neutrofili.

La biopsia cutanea dall’eruzione simile all’orticaria può suggerire la diagnosi di una sindrome periodica associata alla criopirina, in quanto mostra un infiltrato neutrofilo del derma reticolare perivascolare e talvolta peri-eccrina (intorno alla ghiandola sudoripare), senza mastociti o vasculite. Questo è molto diverso dalla normale orticaria (orticaria).

È disponibile un test commerciale per il sequenziamento dell’esone 3 del gene NLRP3. Ciò rileverà la maggior parte, ma non tutte le mutazioni note associate alle sindromi periodiche associate alla criopirina.

Qual è il trattamento delle sindromi periodiche associate alla criopirina?

Le tre sindromi cliniche rispondono tutte molto bene alla terapia con antagonisti dell’interleuchina-1, come anakinra, rilonacept e canakinumab. Tutti i pazienti CAPS rispondono, a condizione che venga somministrata una dose sufficiente.

Anakinra

La drammatica efficacia dell’agente biologico anakinra, un antagonista del recettore IL-1, è stata dimostrata in una serie di ampi studi clinici che hanno coinvolto molti pazienti con sindromi periodiche associate alla criopirina. È dato come iniezione sottocutanea quotidiana e le reazioni locali dell’iniezione (prurito, gonfiamento, rossore) sono gli effetti contrari più comuni. Anakinra è lo standard di cura per NOMID / CINCA ed è stato approvato dalla FDA per questa indicazione nel 2013. L’intervallo di dosaggio varia: 0,5-1,5 mg / kg / die per FCAS, fino a 3,5 mg/kg/die per MWS e fino a 10 mg/kg/die per NOMID grave/CINCA nei neonati.

Nota: anakinra non è registrata o sovvenzionata in Nuova Zelanda (marzo 2011). In altri paesi come gli Stati Uniti e l’Europa, la sua indicazione registrata è l’artrite reumatoide.

Rilonacept

Rilonacept è stata la prima terapia approvata dalla FDA per i CAPS. È stato approvato nel 2008 per FCAS e MWS in adulti e bambini dall’età di 12 anni. Rilonacept è una proteina di fusione dimerica che si lega alla proteina accessoria del recettore dell’interleuchina-1 e al recettore IL-1 di tipo 1. Viene somministrato settimanalmente come iniezione sottocutanea. Negli studi clinici sono stati riportati eventi avversi di gravità da lieve a moderata, incluse reazioni locali nel sito di iniezione, infezioni del tratto respiratorio superiore, cefalea, dolore alle articolazioni e diarrea. Durante il trattamento con rilonacept per i CAPS sono stati riportati due decessi: uno per meningite pneumococcica e l’altro per malattia coronarica.

Canakinumab

Canakinumab è stato anche approvato dalla FDA (2009) per FCAS e MWS ed è stato approvato dall’età di 4 anni. In Europa, è stato approvato per tutte le forme di TAPPI. Canakinumab è un anticorpo monoclonale completamente umanizzato specificamente mirato contro IL-1β. Viene somministrato per via sottocutanea ogni 8 settimane. In uno studio clinico condotto su 35 pazienti con CAPS, gli effetti indesiderati comunemente riportati sono stati rinofaringite, rinite, nausea, diarrea e vertigini. Non sono state riportate reazioni locali nel sito di iniezione. Due eventi avversi gravi riportati durante gli studi sono stati vertigini con glaucoma ad angolo acuto e infezione ricorrente del tratto urinario inferiore con sepsi. La vertigine può svilupparsi più comunemente nei pazienti con sordità neurosensoriale associata ad alcune forme di CAPS.

Si osserva una risposta drammatica entro ore o giorni dall’iniezione per i sintomi quotidiani (febbri, eruzioni cutanee, mal di testa, dolori articolari, congiuntivite) e reagenti di fase acuta nel sangue. Miglioramento delle complicanze a lungo termine è stato riportato anche in alcuni pazienti con perdita dell’udito, perdita della vista, amiloidosi (malattia renale), ritardo della crescita, ma non le anomalie ossee o il ritardo mentale esistente osservato in NOMID/CINCA grave. Vi sono prove che suggeriscono che l’inizio del trattamento nei bambini molto piccoli può prevenire o ridurre al minimo la disabilità neurologica a lungo termine.

È stato raccomandato l’uso degli agenti anti-IL-1 a lunga durata d’azione nei bambini molto piccoli in concomitanza con la profilassi antibiotica e l’immunizzazione contro Streptococcus pneumoniae e Haemophilus influenzae come per la post-splenectomia.

I trattamenti che bloccano l’effetto di IL-1beta hanno avuto un effetto drammatico sulla qualità della vita per chi soffre di queste rare sindromi periodiche associate alla criopirina.