Sei sicuro della diagnosi?

La sindrome di Buschke-Oendorff (BOS) descrive una condizione autosomica dominante che comprende i nevi del tessuto connettivo e l’osteopoikilosi. I reperti cutanei di BOS sono principalmente papule di colore da pelle a giallo, che possono fondersi in placche. Poiché questi risultati cutanei non sono unici per la sindrome, sia l’osteopoikilosi che una storia familiare positiva sono necessari per una diagnosi sicura.

Risultati caratteristici all’esame obiettivo

La diagnosi iniziale può essere fatta come scoperta accidentale o in un paziente che presenta più papule o placche indicative di BOS. All’esame fisico i risultati sono vari, probabilmente riflettendo la diversità genetica. Le papule color pelle o giallastre possono essere simmetriche e diffuse, formando placche di diversi centimetri di diametro; oppure, sparse e asimmetriche con una predilezione per le braccia e le natiche. È stata riportata una variante segmentale. Spesso descritto come minimamente elevato, l’eruzione è stata paragonata a rugosa, “pelle di cinghiale” (Figura 1).

Figura 1.

Altre varianti includono lesioni nodulari striate e profonde, tipicamente in flessione. La maggior parte dei casi presenti in età adulta; tuttavia, le lesioni cutanee di BOS sono state riferite nel primo anno di vita.

Il coinvolgimento osseo di BOS è chiamato osteopoikilosis. L’osteopoikilosi è una malattia ossea iperostotica caratterizzata da focolai ectopici di calcificazione che appaiono ai raggi X come densità focali rotonde o ovali, da 1 a 10 mm di diametro (Figura 2). Queste lesioni si trovano più spesso nelle ossa lunghe, nelle mani, nei piedi e nel bacino. Generalmente, c’è una predilezione per le epifisi e metafisi dell’osso; tuttavia, le costole, il cranio e la colonna vertebrale non sono quasi mai coinvolti. Queste lesioni sono considerate non patologiche e asintomatiche, senza una maggiore propensione alla frattura. Mentre osteopoikilosis è di solito un reperto incidentale, rapporti hanno indicato che la condizione può iniziare durante l’infanzia, con lesioni caratteristiche raggiungere la loro forma finale durante la pubertà.

Figura 2.

L’associazione dei reperti cutanei e ossei è stata indicata come dermatofibrosi lenticularis disseminata da Abraham Buschke e Helene Curendorff Curth nel loro rapporto originale del 1928. L’eponimo postumo non fu proposto fino al 1979 da Schimpf et al. Ci sono notevoli discrepanze nella terminologia per BOS nella letteratura. La dermatofibrosi lenticularis disseminata è invocata più frequentemente per descrivere la forma collagena delle lesioni cutanee riscontrate nella sindrome, mentre l’elastoma giovanile viene utilizzato per le lesioni in cui predomina il tessuto elastico. Alcuni rapporti propongono che le lesioni cutanee di BOS siano esclusivamente nevi di tessuto connettivo di tipo elastico.

In questo momento, è generalmente accettato che il termine BOS comprenda sia nevi collagene – che fibre elastiche-predominanti, con l’avvertenza che la maggior parte dei casi sembra essere del tipo di fibra elastica.

Risultati attesi degli studi diagnostici

Concordemente, esiste uno spettro di risultati sull’analisi istologica delle lesioni cutanee in BOS (Figura 3). Ciò include aree scarsamente delimitate di fasci di collagene dermico aumentati, disposti a casaccio, senza apparente aumento di fibroblasti nel tipo collageno. Il tipo di fibra elastica mostra un marcato aumento della quantità di fibre elastiche, che possono essere presenti come bande larghe e interfacciate senza segni evidenti di degenerazione. Molte lesioni hanno caratteristiche di entrambi.

Figura 3.

All’esame fisico le papule e / o placche di colore giallo-carnoso sopra menzionate non sono associate a prurito o altri disturbi. Un’attenta storia familiare è essenziale per rilevare BOS, ed è importante notare che i membri della famiglia possono avere diverse manifestazioni della malattia. I maschi hanno maggiori probabilità di essere afflitti dalle anomalie ossee dell’osteopoikilosi. I raggi X degli arti superiori e inferiori e del bacino devono essere ottenuti per valutare l’osteopoikilosi.

La biopsia della pelle deve essere macchiata con Verhoeff-van Gieson o orcein per tessuto elastico. È importante ottenere un campione della pelle normale circostante per il confronto con il tessuto da sospetto tessuto connettivo nevi, come anomalie di collagene ed elastina potrebbero non essere facilmente evidenti altrimenti. Un’escissione ellittica sottile con la pelle normale ad un’estremità e la pelle colpita all’altra può essere sezionata longitudinalmente.

Conferma della diagnosi

La diagnosi differenziale di BOS comprende molte altre sindromi e condizioni che coinvolgono lesioni cutanee con aumento del collagene o dell’elastina. Il riconoscimento precoce di BOS può aiutare il medico e il paziente a evitare un lavoro inutile, costoso e potenzialmente doloroso per altre condizioni più preoccupanti. Poiché BOS ha una presentazione clinica così varia, combinare un forte indice di sospetto con una storia familiare completa è fondamentale. A tal fine, le presentazioni alternative possono rappresentare una forme fruste (un fenotipo attenuato e abortivo) di BOS con elastoma giovanile e elastorressi papulari che rappresentano i primi esempi.

Molti altri genodermatosi che hanno presentazioni simili variabili sono inclusi nella diagnosi differenziale di BOS.

Altri nevi del tessuto connettivo, come naevus anelasticus o elastorrhexis papulare, sono importanti nel differenziale. A causa della loro somiglianza, alcune di queste condizioni sono state persino proposte come forme alternative di BOS, come notato in precedenza. Naevus anelasticus appare come papule perifollicolari piccole, giallastre o rosa sul tronco, con un conseguente aspetto “rugoso” mentre rappresenta istologicamente l’assenza focale di fibre elastiche.

L’elastorressi papulare si presenta come papule simmetriche non follicolari sul tronco e talvolta sugli arti, mostrando istologicamente una diminuzione e frammentazione delle fibre elastiche. È importante sottolineare che queste papule non hanno alcun potenziale per fondersi in placche. Quando questi nevi sono coinvolti in sindromi complesse come pseudoxanthoma elasticum (PXE) e collagenoma cutaneo familiare, non vi è alcun coinvolgimento osseo. Nella PXE, c’è lassità cutanea del collo, dell’ascella o dell’inguine, in combinazione con striature angioidi (nb, bande che si irradiano dal disco ottico) o sintomi cardiovascolari associati (claudicazione intermittente, calcificazione dei vasi sanguigni).

Allo stesso modo, il collagenoma cutaneo familiare può aver associato risultati cardiaci senza risultati ossei. Il collagenoma cutaneo familiare è anche associato ad anomalie ormonali. Molti pazienti manifestano un peggioramento dei sintomi durante la gravidanza. I collagenomi sono stati anche descritti insieme ad angiofibromi in neoplasia endocrina multipla (MEN) di tipo 1.

Poiché il cerotto Shagreen spesso trovato nella sclerosi tuberosa (TS) rappresenta un tipo di nevo del tessuto connettivo, c’è un’importante distinzione da fare. Sebbene il TS sia una malattia autosomica dominante, più del 50% dei casi di TS è stato attribuito a nuove mutazioni, quindi potrebbe non esserci una storia familiare per cinch la diagnosi. Il verificarsi di un cerotto Shagreen dovrebbe indurre una ricerca approfondita delle lesioni caratteristiche di TS-angiofibromi, più spesso localizzate nelle pieghe naso-labiali, sulle guance e sul mento; fibromi periungueali (tumore di Koenen); foglie di frassino, macule ipopigmentate; e vaiolatura dentale. Ci si può anche aspettare di trovare segni neurologici, con epilessia derivante da tuberi nella corteccia e sottocorteccia.

Infine, sono state descritte neoplasie di quasi tutti gli organi con TS, che si verificano più spesso nel cuore, nei reni, nei polmoni, nelle ossa e nel sistema gastrointestinale (GI). In casi equivoci, sono disponibili test genetici per TSC, con fino all ‘ 80% dei casi che presentano una mutazione identificabile.

L’elastosi perforans serpingosa rappresenta anche un difetto nel tessuto elastico, che si verifica sia in forme idiopatiche che indotte da farmaci (secondarie alla d-penicillamina) e con condizioni sistemiche come la sindrome di Down, la sindrome di Ehlers-Danlos e la sindrome di Marfan. La fisiopatologia della circostanza è considerevolmente distinta da BOS, con l’infiammazione granulomatosa che piombo alla distruzione del tessuto connettivo e all’invasione degli istiociti fagocitici, infine con conseguente fibrosi. Clinicamente, ciò si traduce in papule e placche arcuate e ipercheratotiche e un’attenta storia può anche suggerire questa diagnosi.

Chi è a rischio di sviluppare questa malattia?

BOS rimane una sindrome rara, con circa 100 casi noti riportati in letteratura e un’incidenza stimata di 1:20.000. Poiché si tratta di una condizione autosomica dominante, ci si può aspettare di vedere risultati simili nei membri della famiglia, ma a causa di penetranza incompleta e/o diversi stati di zigosità, i cambiamenti fenotipici possono variare considerevolmente. Pertanto, una storia suggestiva di cambiamenti ossei o cutanei in un individuo che presenta papule o placche caratteristiche può guidare il clinico a una diagnosi di BOS. Mentre molti dei risultati, sia nella pelle che nelle ossa, sono stati riportati negli adulti, i bambini possono e hanno spesso dimostrato di manifestare entrambi i tipi di lesioni fin dalla tenera età.

Qual è la causa della malattia?

BOS è stato segnalato per essere associato con una mutazione di perdita di funzione in LEMD3 (noto anche come MAN1), codifica per una proteina di membrana nucleare interna e situato sul cromosoma 12. Mutazioni in questa regione sono state associate a perturbazioni delle vie morfogeniche della proteina ossea (BMP) e del fattore di crescita trasformante β (TGF β); vale a dire, perdita di antagonismo in queste vie — che è coerente con i risultati clinici. Gli studi in vitro dei fibroblasti coltivati dagli individui afflitti con BOS mostrano la produzione marcatamente aumentata dell’elastina, correlata con un aumento nell’mRNA dell’elastina.

L’analisi dei fibroblasti da siti cutanei non affetti e non lesionali mostra risultati diversi, con nessun aumento della produzione di elastina o livelli altrettanto elevati di produzione di elastina rispetto ai fibroblasti delle lesioni cutanee. Questo può riflettere il mosaicismo negli individui affetti, come discusso di seguito.

Un meccanismo proposto per le diverse manifestazioni delle lesioni cutanee in BOS è la perdita di eterogeneità. La forma più lieve della sindrome (in questo caso, papule simmetriche) si presenta come una genodermatosi nonmosaica. Una perdita di eterozigosità per lo stesso allele si tradurrebbe quindi in una manifestazione più grave (placche più grandi in BOS), anche se in una regione più geograficamente localizzata. Entrambi i tipi possono coesistere in BOS, con aree di coinvolgimento più lieve, così come cambiamenti più gravi (cioè papule simmetriche e grandi placche).

Un risultato interessante da analisi genetiche di BOS ha dimostrato che la melorheostosis, un’anomalia dell’arto osseo caratterizzata da displasia mesenchimale con allargamento della corteccia ossea che porta a dolore e deformità fisica, si localizza anche nella regione LEMD3. Questo spiega perché molti individui trovati ad avere osteopoikilosis hanno anche membri della famiglia con melorheostosis.

Tuttavia, è stato dimostrato che la meloreostosi sporadica si verifica senza alcun coinvolgimento di LEMD3. Combinato con un recente rapporto che BOS ha dimostrato di esistere in una famiglia senza alterazioni nella regione LEMD3, questo suggerisce un’ulteriore eterogeneità nei meccanismi molecolari di BOS. È necessaria un’ulteriore indagine per stabilire più chiaramente la correlazione fenotipo-genotipo nei BOS.

Dal punto di vista fisiopatologico, le lesioni ossee nell’osteopoikilosi rappresentano istologicamente trabecole ispessite dell’osso lamellare. Le lesioni cutanee possono essere prevalentemente collagenose o costituite da fibre elastiche. In quest’ultimo, è stato dimostrato che le fibre elastiche mancano di una componente microfibrillare, tale che è presente solo l’elastina elettrolucente.

Implicazioni e complicanze sistemiche

Poiché la diagnosi di BOS richiede reperti ossei scheletrici coerenti con l’osteopoikilosi, questa dovrebbe essere la prima considerazione. Si sottolinea ancora una volta che l’osteopoikilosi è una condizione benigna senza sintomi o propensione a fratture patologiche, come riscontrato in altre anomalie ossee. Vale la pena ribadire che pazienti selezionati in famiglie con BOS possono anche avere meloreostosi, presentando dolore osseo, deformità e gamma limitata di movimento. Purtroppo, melorheostosis è spesso progressiva, inizialmente controllata con analgesici, terapia fisica e anestetici regionali, ma casi intrattabili possono eventuate in amputazione chirurgica.

Opzioni di trattamento

Poiché la BOS è generalmente benigna e asintomatica, non è richiesto alcun trattamento di per sé. L’escissione chirurgica delle lesioni dermiche può essere eseguita per la cosmesi o, raramente, se il coinvolgimento limita la mobilità. Quest’ultimo è stato causato da lesioni alle mani.

Approccio terapeutico ottimale per questa malattia

Alla presentazione, è essenziale una revisione completa dei sistemi e della storia familiare. Non dovrebbero esserci reclami sistemici attribuibili a un processo fisiopatologico separato. La maggior parte dei pazienti con BOS riferirà i membri della famiglia con lesioni cutanee e/o lesioni ossee. BOS è stato postulato per essere sotto-segnalato a causa della sua natura benigna e penetranza limitata.

I raggi X dell’estremità superiore e inferiore, insieme al bacino, devono essere eseguiti per identificare i caratteristici focolai iperintensi che rappresentano aree di calcificazione ectopica. La maggior parte dei casi non richiede ulteriori studi di imaging a meno che non vi siano preoccupazioni per altre condizioni come la malattia ossea di Paget. Le scansioni del radionucleide possono essere eseguite per mostrare l’assenza di assorbimento in BOS.

L’analisi istologica di campioni di tessuto spesso suggerisce una diagnosi di BOS, specialmente nei casi con una storia familiare negativa.

Gestione del paziente

L’assistenza a lungo termine è incentrata sulla rassicurazione, con un controllo di follow-up per i risultati della pelle e delle ossa. È importante identificare le condizioni della pelle che possono essere erroneamente attribuite dal paziente come parte della loro sindrome.

Scenari clinici insoliti da considerare nella gestione del paziente

Generalmente, la sindrome di Buschke-Oendorff è un processo benigno senza alcun effetto sulla durata della vita e senza implicazioni mediche. Poiché c’è una grande eterogeneità nella presentazione di BOS, sia le caratteristiche che la posizione delle lesioni variano. Ad esempio, solo un caso di BOS descrive un individuo con lesioni cutanee pruriginose sul cuoio capelluto.

Mentre i risultati della pelle e delle ossa sono di solito le sole manifestazioni di BOS, ci sono stati numerosi casi segnalati che descrivono associazioni putative con istiocitomi, otosclerosi, anomalie oculari, lesioni pigmentate, bassa statura, microcefalia e difficoltà di apprendimento. Allo stesso modo, l’osteopoikilosi è stata descritta anche in combinazione con un’ampia varietà di condizioni dermatologiche, tra cui fibromi della cavità orale, cheloidi, sclerosi sistemica e cheratodermi palmoplantari. Questi possono essere eventi casuali o rappresentazioni di mutazioni diverse, ma in ogni caso, il clinico dovrebbe essere avvisato della possibilità di condizioni coesistenti con BOS.

Qual è la prova?

Buschke, A, Oendorff, H. “Ein Fall von Dermatofibrosis lenticularis disseminata and osteopathia condensans disseminata”. Derm Wschr. vol. 86. 1928. pp. 257-62. Abraham Buschke e Helene Curendorff Curth, dove hanno commentato la presentazione di dermatofibrosi lenticularis disseminata e osteopoikilosi in una donna di 41 anni.)

Morrison, JGL, Jones, EW, Macdonald, DM. “Elastoma giovanile e osteopoikilosis (la sindrome di Buschke-Oendorff)”. Br J Dermatol. vol. 97. 1977. pp. 417-22. (Questo ampio studio che comprende 16 pazienti di sette diverse famiglie con BOS stabilisce modelli di coinvolgimento in BOS e caratteristiche della sindrome.)

Giro, MG, Duvic, M, Smith, LT, Kennedy, R, Rapini, R, Arnett, FC. “Sindrome di Buschke-OEndorff associata ad elevata produzione di elastina da fibroblasti cutanei colpiti in coltura”. J Invest Dermatol. vol. 99. 1992. pp. 129-37. (In questo studio, i fibroblasti sono stati coltivati da pazienti con BOS e diversi livelli di produzione di elastina sono stati trovati nella pelle lesionale e non lesionale tra due individui, sottolineando l’eterogeneità genetica osservata in BOS.)

Ehrig, T, Cockerell, CJ. “Sindrome di Buschke-OEndorff: relazione di un caso e interpretazione del fenotipo clinico come manifestazione segmentale di tipo 2 di una malattia della pelle autosomica dominante”” J Am Acad Derm. vol. 49. 2003. pp. 1163-6. (Una discussione molto intrigante sull’ereditarietà del BOS con specifico riferimento alle manifestazioni segmentali di un tratto cutaneo autosomico dominante e ai meccanismi alla base delle varie presentazioni cliniche del BOS.)

Hellemans, J, Preobrazhenska, O, Willaert, A, Debeer, P, Verdonk, PC, Costa, T. “Le mutazioni di perdita di funzione in LEMD3 provocano osteopoikilosis, sindrome di Buschke-OEndorff e melorheostosis”. Nat Genet. vol. 36. 2004. pp. 1213-8. (Questo importante studio ha stabilito una regione mutata postulata per causare BOS. Da allora più articoli hanno trovato mutazioni simili in questa regione causando BOS, collegando così strettamente questa mutazione e la malattia. Questa pubblicazione spiega ulteriormente i possibili meccanismi di malattia che derivano dalla mutazione; in particolare per quanto riguarda le vie TGF-β e BMP.)

Yadegari, M, Whyte, MP, Mumm, S, Phelps, RG, Shanske, A, Totty, WG. “Buschke-syndromeEndorff syndrome: Absence of LEMD3 mutation in an affected family”. Arch Derm. vol. 146. 2010. pp. 63-68. (Mentre molti importanti libri di testo hanno definitivamente affermato che la base genetica per BOS è stata determinata, questo articolo presenta una presentazione familiare di BOS che non presenta mutazioni nella regione LEMD3, suggerendo che forse è necessario un ulteriore chiarimento sulle specifiche vie genetiche e molecolari di BOS.)