I mitocondri svolgono un ruolo centrale nel mantenimento delle cellule in vita, ma sono anche importanti mediatori della morte cellulare. L’evento principale nella segnalazione mitocondriale e nel controllo dell’apoptosi è la permeabilizzazione della membrana mitocondriale esterna e il rilascio di proteine pro-apoptotiche nel citosol dallo spazio intermembrana mitocondriale. Per quanto riguarda l’apoptosi mediata dal recettore della morte, l’attivazione della via mitocondriale è necessaria per l’induzione dell’apoptosi in cellule che sono descritte come cellule di “tipo II” mentre le cellule di “tipo I” non lo richiedono. Nelle cellule di tipo I, l’attivazione della via estrinseca è sufficiente per indurre l’apoptosi. Questa recensione tratta gli eventi che consentono la morte cellulare nelle cellule di tipo II, cioè i segnali che portano dalla stimolazione del recettore della morte alla permeabilizzazione della membrana mitocondriale esterna. Caspase-8 e Bid sono i noti procuratori del segnale di morte in questa parte della via apoptotica. Attualmente stanno emergendo molte nuove interessanti scoperte riguardanti la regolazione della caspasi-8 e la funzione e l’attivazione dell’offerta. Vi porteremo in un viaggio attraverso questi nuovi sviluppi e vi indicheremo quali consideriamo le principali incognite in questo campo. Concludiamo la nostra recensione su una discussione aggiornata dei determinanti della distinzione delle cellule di tipo I–tipo II. Questo articolo fa parte di un numero speciale intitolato Mitochondria: the deadly organelle.