I tumori carcinoidi sono neoplasie non comuni che derivano da cellule enterocromaffine tipicamente situate nel tratto gastrointestinale o nei polmoni.1 Al momento della diagnosi, il 20% al 30% dei pazienti ha disseminato la malattia e presenta la sindrome carcinoide, caratterizzata da vampate vasomotorie cutanee, diarrea secretoria e broncospasmo.1,2 La sindrome è causata dal rilascio tumorale di serotonina e altre sostanze vasoattive. Nel 50% – 60% di questi pazienti con sindrome carcinoide, le lesioni cardiache di un certo grado possono essere trovate. Classicamente, l’ispessimento endocardico fibroso simile alla placca provoca la retrazione e la fissazione delle valvole cardiache del lato destro, spesso portando a grave insufficienza cardiaca destra.3-6

I dati sulla sopravvivenza dei pazienti con cardiopatia carcinoide sono stati alquanto contrastanti; i tassi mediani di sopravvivenza dei pazienti nelle serie riportate variano da meno di 1 anno a più di 4 anni.6-8 Inoltre, la maggior parte di questi dati comprende pazienti diagnosticati e trattati tra il 1980 e il 1990. Dal 1990, gli analoghi della somatostatina, la dearterializzazione dell’arteria epatica e, più recentemente, la sostituzione della valvola cardiaca sono stati ampiamente utilizzati. L’importanza di questo per l’esito dei pazienti con cardiopatia carcinoide è compresa in modo incompleto. Lo scopo del presente studio è descrivere la prognosi dei pazienti con malattia carcinoide metastatica e evidenza ecocardiografica di cardiopatia carcinoide vista alla Mayo Clinic negli ultimi 2 decenni.

Metodi

Selezione del paziente

Lo studio è stato approvato dall’Institutional Review Board. Dal 1981 al 2000, 270 pazienti con carcinoide metastatico e sindrome carcinoide sono stati sottoposti a valutazione ecocardiografica presso la Mayo Clinic, Rochester, Minn. La diagnosi della malattia carcinoide metastatica si basava sulla revisione di record esterni, campioni di patologia, tomografia computerizzata toracoaddominale e aumento dei livelli di acido acetico 5-idrossiindolo (5-HIAA) in un campione di urina di 24 ore. Gli ecocardiogrammi sono stati clinicamente indicati a causa di sintomi o risultati fisici di cardiopatia valvolare o valutazione preoperatoria prima dell’epatectomia parziale. In 200 pazienti, la diagnosi di cardiopatia carcinoide è stata confermata dall’ecocardiografia; questi pazienti sono stati inclusi nello studio. La coorte è stata divisa in 3 gruppi di uguali dimensioni in base alla data della prima diagnosi di cardiopatia carcinoide. Il gruppo A comprendeva i pazienti nei quali la diagnosi di cardiopatia carcinoide è stata fatta dal 1981 al giugno 1989 (n=66); il gruppo B comprendeva i pazienti nei quali la diagnosi iniziale è stata fatta dal luglio 1989 al maggio 1995 (n=67); e il gruppo C comprendeva i pazienti nei quali la diagnosi iniziale è stata fatta dal giugno 1995 al 2000 (n=67). I dati demografici, la gestione della sindrome carcinoide e la classe funzionale della New York Heart Association (NYHA) sono stati ottenuti dalla revisione delle cartelle cliniche. La classe NYHA è stata registrata al momento della prima diagnosi di cardiopatia carcinoide e immediatamente prima della chirurgia cardiaca. Tra i pazienti inclusi nello studio, 2 avevano assunto un inibitore della ricaptazione della serotonina e 1 paziente aveva assunto alcaloide della segale cornuta. Nessuno dei pazienti aveva assunto fenfluramina, fentermina o pergolide.

Ecocardiografia

L’ecocardiografia 2D e Doppler è stata eseguita con tecniche e attrezzature standard. Tutti gli studi sono stati eseguiti da ecografi esperti e esaminati da personale cardiologo con formazione avanzata in ecocardiografia.

La diagnosi di cardiopatia carcinoide era basata sulla presenza di ispessimento caratteristico, ridotta mobilità e / o retrazione delle valvole tricuspide e polmonari che portavano a disfunzione delle valvole coinvolte o alla presenza di metastasi miocardiche. La dimensione ventricolare destra, la funzione sistolica e la dimensione atriale destra sono state valutate visivamente e classificate semiquantitativamente sulla base di immagini 2D ottenute in 3 piani. Il rigurgito della valvola tricuspide è stato anche valutato semiquantitativamente sulla base dell’interpretazione visiva della dimensione del getto rigurgitante con registrazioni di flusso di colore e Doppler dell’afflusso transtricuspide e del flusso venoso epatico. Il rigurgito della valvola polmonare è stato classificato semiquantitativamente sulla base della larghezza e delle dimensioni del getto rigurgitante determinato dal color Doppler e dalle registrazioni Doppler del deflusso ventricolare destro. Dalle registrazioni Doppler ad onda continua attraverso la valvola tricuspide, sono stati misurati la velocità di picco del rigurgito tricuspide e il gradiente medio di afflusso. Dalle registrazioni del deflusso ventricolare destro, è stata misurata la velocità di picco antegrade attraverso la valvola polmonare.

Test biochimici

Tutti i pazienti hanno avuto più campioni di urina di 24 ore analizzati quantitativamente per 5-HIAA. Per questo studio, sono stati registrati il valore più alto prima o al momento della diagnosi di cardiopatia carcinoide e il valore immediatamente prima della chirurgia cardiaca.

Follow-Up

Lo stato vitale è stato valutato dalla revisione del grafico e attraverso l’indice di morte dell’Agenzia di sicurezza sociale (aprile 2004). Il punto finale primario era la morte a causa di tutte le cause.

Analisi statistiche

I dati continui sono rappresentati da mediane con 25 ° e 75 ° percentili se non diversamente specificato. I test Rank sum sono stati utilizzati per il confronto di variabili continue con il test Mann-Whitney per il confronto di 2 gruppi indipendenti e il test Kruskal-Wallis per il confronto di 3 gruppi indipendenti. Le variabili categoriali sono state confrontate con il test χ2.

La sopravvivenza è stata calcolata con il metodo product-limit ed è stata tracciata secondo il metodo Kaplan-Meier. I confronti dei tassi di mortalità tra sottogruppi sono stati testati con il test log-rank. Il tempo di osservazione è stato calcolato dalla prima diagnosi di cardiopatia carcinoide alla morte o alla censura (aprile 2004). Per valutare i cambiamenti nella mortalità durante i 3 periodi di tempo, è stata eseguita un’analisi dei rischi proporzionali alla Cox multivariata. In primo luogo, è stata eseguita un’analisi con il gruppo A come gruppo di riferimento (hazard ratio=1.0) rispetto agli altri 2 gruppi con aggiustamento per le caratteristiche cliniche e il trattamento alla diagnosi di cardiopatia carcinoide (modello 1). Quindi, la chirurgia cardiaca è stata inclusa in questo modello (modello 2). Poiché le ipotesi di rischio proporzionale non erano valide per la chirurgia cardiaca (P=0,01), la chirurgia cardiaca è stata inserita come covariata dipendente dal tempo. Un valore di probabilità inferiore a 0,05 è stato considerato significativo. SPSS versione 10.0 (SPSS Inc) è stato utilizzato per i calcoli.

Risultati

Le caratteristiche cliniche, il livello 5-HIAA e la gestione della sindrome carcinoide alla diagnosi di cardiopatia carcinoide sono mostrati nella Tabella 1. La cardiopatia carcinoide è stata diagnosticata 1,5 anni (da 0,3 a 4,6 anni) dopo la diagnosi di malattia carcinoide nel gruppo A. Questo non era diverso negli altri gruppi (gruppo B 1,1 anni , gruppo C 1,4 anni ; P=0,63). Non ci sono state differenze significative in età, sesso o sito tumorale primario tra i gruppi (Tabella 1). I pazienti con una diagnosi di cardiopatia carcinoide durante il periodo più recente sono stati caratterizzati da un picco inferiore di 5-HIAA e da un maggiore uso del trattamento con somatostatina ed embolizzazione dell’arteria epatica rispetto ai pazienti degli altri 2 periodi di tempo (Tabella 1).

l’Ecocardiografia (Tabella 2) dimostrato caratteristica carcinoide coinvolgimento di destra-parteggiato valvole (Figura 1) 199 pazienti. Tra 87 pazienti trattati chirurgicamente, campioni di patologia hanno confermato la presenza di placca carcinoide, con ispessimento grossolano in tutte le valvole resecate. Il coinvolgimento della sola valvola tricuspide è stato riportato in 33 pazienti (16%). Metastasi miocardiche senza coinvolgimento valvolare sono state osservate in 1 paziente. Non ci sono state differenze nella gravità della malattia della valvola tricuspide alla prima ecocardiografia tra i gruppi. La malattia della valvola polmonare è stata più frequente nel gruppo C (Tabella 2). Sebbene la maggior parte dei pazienti presentasse sintomi di insufficienza cardiaca alla diagnosi, il rigurgito della valvola tricuspide moderato o grave era presente in 23 pazienti (11%) senza affaticamento o dispnea da sforzo (classe NYHA I).

Gestione della sindrome carcinoide e della cardiopatia carcinoide

Analoghi della somatostatina sono stati usati raramente in pazienti con diagnosi nel primo periodo, mentre la maggior parte dei pazienti nei restanti periodi di tempo è stata trattata con analoghi della somatostatina (Tabella 1). La legatura dell’arteria epatica è stata utilizzata più frequentemente nei primi gruppi, mentre l’embolizzazione dell’arteria epatica è stata preferita nel gruppo più recente (Tabella 1). La chemioterapia citotossica è stata usata più spesso nel gruppo A che nei gruppi B e C (Tabella 1).

La chirurgia cardiaca con sostituzione di valvole disfunzionali è stata eseguita 5 mesi (da 1 a 19 mesi) dopo la prima diagnosi di cardiopatia carcinoide in 87 pazienti (Tabella 3). I pazienti sottoposti a intervento chirurgico presentavano una disfunzione valvolare più avanzata rispetto ai pazienti trattati con farmaci. La percentuale di pazienti sottoposti a intervento chirurgico è aumentata nei 3 periodi di tempo (Tabella 4). Nel gruppo A, 12 pazienti (18%) sono stati sottoposti a intervento chirurgico. Questo è aumentato a 32 pazienti (48%) nel gruppo B e 43 pazienti (64%) nel gruppo C (P<0,001). Sebbene la maggior parte dei pazienti fosse gravemente sintomatica, 1 paziente del gruppo A, 3 del gruppo B e 11 del gruppo C erano solo lievemente sintomatici (classe NYHA II) al momento dell’intervento (P=0,03). Tutti questi pazienti avevano una grave disfunzione della valvola tricuspide e polmonare e un sovraccarico del volume ventricolare destro.

Risultato

In tutta la popolazione, 149 pazienti sono deceduti durante il follow-up, e la sopravvivenza mediana è stata di 2,6 anni (IC 95% 1,6 a 3,2 anni) dalla prima diagnosi di carcinoide la malattia di cuore e di 5,9 anni (IC 95% 5.0 a 6,8 anni) dalla prima diagnosi di carcinoide metastatico malattia. La sopravvivenza mediana è risultata significativamente inferiore nel gruppo A (1,5 anni, IC al 95% da 1,1 a 1,9 anni; 62 decessi) rispetto ai gruppi B (3,2 anni, IC al 95% da 1,3 a 5,0 anni; 53 decessi) e C (4,4 anni, IC al 95% da 2,4 a 7,1 anni; 34 decessi; P=0,009; Figura 2).

In un modello multivariato aggiustato per il trattamento e le caratteristiche cliniche (modello 1), il rischio di morte nei gruppi B (hazard ratio 0.67, 95% CI 0.46 a 0.99, P=0.04) e C (rapporto di rischio 0.61, IC 95% 0,39 a 0.92, P=0.006) era significativamente ridotto rispetto al gruppo A (Tabella 5). In questo modello, l’età, la classe NYHA III o IV, la dilatazione ventricolare destra moderata o grave e l’eccessiva escrezione di 5-HIAA erano predittori di morte. La figura 3 mostra le stime di sopravvivenza di Kaplan-Meier nei pazienti suddivise in base alla classe NYHA e alla dimensione del ventricolo destro stratificata per la cardiochirurgia.

Tra gli 87 pazienti in cui è stata eseguita la sostituzione valvolare, la sopravvivenza mediana dalla prima diagnosi di cardiopatia carcinoide è stata di 4,8 anni (da 3,8 a 5,7 anni). La mortalità postoperatoria precoce dopo intervento chirurgico (morte entro 30 giorni dall’intervento) tra tutti i pazienti è stata del 16% (95% CI 8% – 24%). La mortalità postoperatoria è stata del 25% nel gruppo A (3 pazienti), del 22% (7 pazienti) nel gruppo B e del 9% (4 pazienti) nel gruppo C (P=0,22). Nei pazienti deceduti entro i primi 30 giorni postoperatori, 5-HIAA immediatamente prima dell’intervento chirurgico era più alto rispetto ai pazienti sopravvissuti al primo periodo postoperatorio (mediana 250 mg/24 h contro 147 mg/24 h, P=0,03). Tuttavia, la classe NYHA preoperatoria, l’età, la gestione preoperatoria (uso di somatostatina, dearterializzazioni epatiche) e la frequenza di esecuzione di una procedura di valvola polmonare non erano diverse tra coloro che sono morti o sopravvissuti al primo periodo postoperatorio (tutti P>0,20). Tra i pazienti della classe NYHA II sottoposti a intervento chirurgico, non sono stati osservati decessi postoperatori precoci e la sopravvivenza mediana è stata di 5,2 (da 5,3 a 6,7) anni. La sostituzione della valvola polmonare è stata effettuata in 23 pazienti, con una sopravvivenza mediana di 2,8 (da 1,6 a 4,8) anni nel gruppo B e di 6,0 (da 2,9 a 11,0) anni nel gruppo C. In un’analisi multivariata che includeva la cardiochirurgia come covariata dipendente dal tempo, le prestazioni della cardiochirurgia sono risultate associate a un risultato significativamente migliorato (hazard ratio 0,44, IC al 95% da 0,29 a 0,61, P<0,001; Tabella 5). Quando la chirurgia cardiaca è stata inclusa nel modello, il periodo di tempo di diagnosi della cardiopatia carcinoide è diventato insignificante (Tabella 5).

Discussione

Il presente studio dimostra che la prognosi dei pazienti con malattia carcinoide metastatica e cardiopatia carcinoide è notevolmente migliorata negli ultimi 2 decenni nonostante la natura letale della malattia. Sebbene la causa definitiva per il miglioramento della sopravvivenza non possa essere determinata da questo studio retrospettivo, i dati suggeriscono che la chirurgia valvolare per la cardiopatia carcinoide potrebbe aver contribuito.

Gli effetti cardiovascolari della malattia carcinoide includono danni strutturali al cuore e derangement emodinamico. Le lesioni strutturali sono caratterizzate da ispessimento fibroso endocardico simile a una placca che coinvolge classicamente il lato destro del cuore.3,9 A causa della retrazione e della fissazione delle valvole, il rigurgito tricuspide è un reperto quasi universale.3 Anche il coinvolgimento della valvola polmonare è comune, portando a rigurgito e stenosi. In molti pazienti, le lesioni valvolari strutturali porteranno a insufficienza cardiaca sintomatica destra (edema, epatomegalia, affaticamento con sforzo e bassa gittata cardiaca).

Lo sviluppo di placche carcinoidi cardiache è stato correlato all’esposizione del cuore destro alla serotonina e ad altri sottoprodotti tumorali rilasciati dalle metastasi epatiche. Ciò si è basato su concentrazioni più elevate di 5-HIAA nei pazienti con cardiopatia carcinoide rispetto ai pazienti carcinoidi senza coinvolgimento cardiaco3,4,6 e su studi in vitro che dimostrano la presenza di recettori della serotonina nelle cellule subendocardiche,10 con stimolazione recettoriale che porta alla proliferazione cellulare.11 Tuttavia, lo sviluppo della cardiopatia carcinoide rimane incompleto, perché lo sviluppo e la progressione delle lesioni cardiache possono verificarsi nonostante l’intervento aggressivo per attenuare il rilascio di serotonina.5

A causa della rarità della malattia, pochi studi hanno studiato la prognosi dei pazienti con cardiopatia carcinoide. In 19 pazienti con cardiopatia carcinoide confermata e un gran numero di pazienti con malattia carcinoide ma nessun coinvolgimento cardiaco, Robiolio et al6 hanno riferito che la sopravvivenza sembrava essere simile. Più recentemente, Westberg e associates8 hanno dimostrato che la gravità del rigurgito della valvola tricuspide era un importante predittore dell’esito in 52 pazienti sottoposti a ecocardiografia a causa del sospetto di cardiopatia carcinoide. Nel presente studio sono stati valutati solo i pazienti con cardiopatia carcinoide. Tra questi pazienti con malattia carcinoide metastatica avanzata, la prognosi era scarsa, con una sopravvivenza mediana di soli 2,6 anni dopo la diagnosi di coinvolgimento cardiaco. La classe NYHA avanzata e la dimensione del ventricolo destro sono state identificate come importanti predittori dell’esito. Ciò suggerisce che la gravità e la conseguenza emodinamica della cardiopatia carcinoide contribuiscono all’elevata mortalità.

Il presente studio è il primo a valutare i cambiamenti temporali dei tassi di mortalità nei pazienti con cardiopatia carcinoide. Dimostriamo un miglioramento della sopravvivenza mediana da 1,3 anni nel 1980 a più di 4 anni alla fine del 1990. I cambiamenti marcati nella gestione terapeutica della malattia carcinoide durante il periodo di studio possono spiegare il miglioramento della sopravvivenza. L’introduzione di analoghi della somatostatina nel 1986 ha rivoluzionato la gestione della sindrome carcinoide.12 Gli analoghi della somatostatina agiscono legandosi ai recettori della somatostatina, 13 inibendo la secrezione di sottoprodotti tumorali e alleviando i sintomi nella maggior parte dei pazienti.12,14,15 Nonostante il beneficio sintomatico, la regressione radiologica del tumore è rara, 16 e non è stato dimostrato un miglioramento della sopravvivenza con il trattamento con somatostatina. Inoltre, la dearterializzazione dell’arteria epatica è efficace nell’alleviare i sintomi diminuendo l’afflusso di sangue alle metastasi.17,18 Simile al trattamento con analoghi della somatostatina, l’effetto della dearterializzazione epatica è stato principalmente sintomatico e mancano dati che dimostrino un impatto significativo sulla sopravvivenza.17 In accordo con questo, il presente studio suggerisce che il miglioramento della sopravvivenza mediana era in gran parte non correlato al trattamento con somatostatina e alla dearterializzazione epatica. Dati i risultati deludenti della chemioterapia citotossica nella sindrome carcinoide maligna, 19-21 la differenza nell’uso della chemioterapia tra i gruppi è improbabile che abbia influenzato i risultati.

Un importante cambiamento nella gestione dei pazienti con coinvolgimento cardiaco avanzato è stata l’introduzione della chirurgia cardiaca con sostituzione di valvole disfunzionali. Studi precedenti della nostra istituzione hanno suggerito che l’intervento cardiaco con sostituzione della valvola tricuspide (e in pazienti selezionati, sostituzione della valvola polmonare) migliora lo stato funzionale e attenua il rimodellamento ventricolare destro,22 2 importanti predittori di esito negativo nel presente studio. Nel 1995, Connolly et al7 hanno riferito che, nonostante l’elevata mortalità perioperatoria, è stata raggiunta una tendenza verso un miglioramento dell’esito a lungo termine nei pazienti gestiti chirurgicamente. Un’alta mortalità perioperatoria è stata riportata anche da Robiolio et al, 23 specialmente nei pazienti carcinoidi di età superiore ai 60 anni. Il presente studio dimostra che il tasso di mortalità perioperatoria è stato ridotto da >20% all’attuale <10%. I criteri per il rinvio alla cardiochirurgia erano basati su insufficienza ventricolare destra sintomatica dovuta a cardiopatia carcinoide o prima della resezione epatica maggiore delle metastasi. Tuttavia, il decorso postoperatorio regolare ha portato a un rinvio più liberale per la sostituzione della valvola nel periodo più recente. Pertanto, mentre l’intervento chirurgico nei primi periodi è stato eseguito solo in pazienti gravemente sintomatici, un numero crescente di pazienti lievemente sintomatici è stato offerto un intervento chirurgico nel periodo più recente. Il rinvio alla chirurgia in questi pazienti era basato su una grave disfunzione valvolare e sovraccarico del volume ventricolare destro. Sebbene i numeri fossero piccoli, questo è stato apparentemente fatto senza eccesso di mortalità e la sopravvivenza a lungo termine dopo l’intervento chirurgico è stata favorevole. Inoltre, il miglioramento sintomatico è stato notato nella maggioranza. Infine, le analisi multivariate dimostrano che quando la chirurgia cardiaca è stata inclusa nel modello, il tempo di diagnosi non era più significativo. Alla luce di questi risultati, sembra probabile che in pazienti selezionati, il miglioramento osservato nella sopravvivenza mediana possa essere correlato alla gestione chirurgica della cardiopatia carcinoide.

Non siamo stati in grado di identificare predittori definiti di esito postoperatorio avverso precoce in base alle caratteristiche preoperatorie. Tuttavia, la 5-HIAA preoperatoria è risultata più elevata nei pazienti con mortalità perioperatoria, garantendo cautela nei pazienti con un controllo inadeguato della malattia sistemica.

Limitazioni dello studio

I dati presenti devono essere interpretati alla luce del progetto retrospettivo, non randomizzato. Il miglioramento osservato nella prognosi potrebbe semplicemente essere correlato ad un uso crescente di ecocardiografia e bias di riferimento. Ecocardiogrammi possono essere stati ottenuti in precedenza in pazienti meno sintomatici nelle coorti più recenti. Sebbene i pazienti della coorte più recente fossero gravemente sintomatici con lesioni cardiache avanzate, è possibile che a causa del pregiudizio di riferimento, questi pazienti avessero una malattia carcinoide che rispondeva bene al trattamento palliativo, che rendeva i pazienti più adatti alla chirurgia cardiaca e possibilmente produceva un esito più favorevole. Anche se abbiamo cercato di ridurre questo pregiudizio attraverso le analisi multivariate, l’approccio ottimale sarebbe stato uno studio prospettico randomizzato, ma data la rarità della malattia, questo non sarebbe stato fattibile. Dai dati, sembra che il coinvolgimento valvolare polmonare fosse più avanzato nel gruppo più recente. Poiché la visualizzazione ecocardiografica della valvola polmonare può essere difficile, i miglioramenti nelle apparecchiature ecocardiografiche con una migliore risoluzione temporale e spaziale possono aver portato a un migliore riconoscimento del coinvolgimento della valvola polmonare.

Conclusioni

Il presente studio dimostra che la prognosi per la sindrome carcinoide metastatica e la cardiopatia carcinoide è migliorata negli ultimi 2 decenni. Lo studio documenta anche che la mortalità perioperatoria è diminuita e che l’esito a lungo termine dopo l’intervento chirurgico della valvola è favorevole. Sebbene nessuna causa definitiva per il miglioramento della sopravvivenza globale possa essere determinata da questo studio retrospettivo, i dati suggeriscono che l’introduzione dell’intervento chirurgico per la cardiopatia carcinoide può essere un contributo.

Note a piè di pagina