Geni del custode
Perché la mutazione di una singola copia di un gene soppressore del tumore rende un individuo così incline al cancro se molti geni devono essere mutati per raggiungere lo stato completamente neoplastico? Molti dei geni soppressori del tumore svolgono anche qualche ruolo, direttamente o indirettamente, come ‘custodi.”I geni custodi sono geni responsabili del mantenimento in salute di altri geni (cioè della soppressione delle mutazioni). Un buon esempio di un gene soppressore del tumore con una certa capacità di custode è il gene p53. Questo gene è mutato in oltre il 50% di tutti i tumori umani ed è quindi un importante contributo alla progressione del cancro. Oltre a svolgere un ruolo di regolazione della crescita diretta, p53 svolge un ruolo secondario nell’aiutare il genoma a recuperare da mutazioni dannose. Svolge un ruolo critico in un “checkpoint” del ciclo cellulare prima della replicazione del DNA, che consente alla cellula di mettere in pausa e riparare il DNA danneggiato, o segnala alla cellula di distruggersi attraverso una via chiamata “apoptosi” se è troppo gravemente danneggiata. Pertanto, i difetti del gene p53 portano a una diminuzione della capacità della cellula di curare i danni al proprio DNA. Questo porta quindi a tassi di mutazione più elevati, spontaneamente o a causa dell’esposizione ai mutageni, portando a un rapido accumulo di difetti in altri geni.
I veri geni “custodi”, tuttavia, sono generalmente più direttamente coinvolti nella riparazione del DNA e creano livelli di mutazione molto più alti di quelli normalmente associati alle mutazioni p53. Inoltre, possono causare alti tassi di mutazione anche nelle cellule che non sono esposte ai mutageni. Due dei geni custode meglio studiati sono mlh1 e msh2, che sono geni coinvolti nella riparazione mismatch di basi del DNA che sono stati misincorporated durante la replicazione del DNA. Pertanto, le mutazioni in questi geni aumentano notevolmente il tasso di mutazioni puntiformi nei geni. Con questo più alto tasso di mutazione, è quindi una questione di quando abbastanza mutazioni si verificheranno per causare lo sviluppo del tumore, piuttosto che se un tumore potrebbe svilupparsi.
Esistono tipi di instabilità del DNA, oltre alla riparazione della mancata corrispondenza, che sono ancora più comuni nel cancro. I meccanismi di questi tipi di instabilità sono meno ben compresi, ma comportano la delezione o la duplicazione dei principali segmenti di cromosomi, traslocazioni cromosomiche, aneuploidia e altre aberrazioni cromosomiche. Queste instabilità cromosomiche contribuiscono alla progressione del cancro in diversi modi.
Le eliminazioni di segmenti di DNA possono causare la perdita di geni soppressori del tumore (Figura 3), che porta il tumore a crescere in modo più aggressivo. Duplicazioni di segmenti di cromosomi possono causare un aumento del numero di copie di protooncogeni (Figura 1), portando a livelli più elevati di espressione che portano questi geni a stimolare la crescita tumorale. Si è anche scoperto che le traslocazioni cromosomiche contribuiscono alla tumorigenesi causando la fusione di un oncogene con un gene diverso (Figura 1). La traslocazione cromosomica di solito provoca la fusione del proto-oncogene con un gene diverso sull’altro cromosoma. Il modello di espressione del gene di fusione nei tessuti del corpo è solitamente alterato rispetto alla normale espressione proto-oncogene. Ancora una volta, questo può causare specifici tipi di tumore.
In un certo numero di malattie genetiche, come la sindrome di Bloom e l’anemia di Fanconi, il difetto primario sembra essere l’instabilità cromosomica. Gli individui con queste sindromi sono molto sensibili alla tumorigenesi pure. Pertanto, è chiaro che un certo numero di singoli geni può contribuire a questo tipo di instabilità. Il gene della sindrome di Bloom sembra essere un’elicasi probabilmente coinvolta in alcuni aspetti della replicazione cromosomica. Un certo numero di geni diversi può effettivamente causare l’anemia di Fanconi, anche se le loro funzioni sono sconosciute. Pertanto, è probabile che un numero significativo di singoli geni possa contribuire all’instabilità cromosomica dei tumori se danneggiati.
