3.2 Consegna di agenti chemioterapici
La chemioterapia utilizzata per il trattamento del cancro ha molti difetti a causa della tossicità dei farmaci per le cellule sane normali e anche per la resistenza sviluppata dalle cellule tumorali al farmaco antitumorale . I principali inconvenienti con la chemioterapia antitumorale utilizzata sono l’assenza di target di specificità per le cellule tumorali e quindi scarso effetto antitumorale. La sfida nella terapia del cancro è sapere come fornire un farmaco intatto al citosol di ogni cellula tumorale, risparmiando le cellule sane.
È stato dimostrato che le poliarginine trasportano carichi che superano i 500 Da per elettroporazione molecolare attraverso la membrana cellulare che può risolvere parte del problema di consegna del farmaco . Tuttavia, l’uso di linker e anioni ben scelti può aiutare a indirizzare le cellule tumorali e contribuire al successo del processo di coniugazione. Ad esempio, il recettore della chemochina CXC 4 (CXCR4) è sovraespresso in diversi tipi di cancro, tra cui carcinoma della prostata, della mammella, del colon e del polmone a piccole cellule. Snyder et al. collegato il ligando del ricevitore CXCR4, DV3, a due peptidi antitumorali trasducibili: un peptide p53-attivante (DV3-TATp53C’) e un peptide antagonista della chinasi 2 ciclina-dipendente (DV3-TAT-RxL). Il trattamento delle cellule tumorali che esprimono il recettore CXCR4 con i peptidi mirati DV3-TATp53C’ o DV3-TAT-RxL ha determinato un miglioramento dell’uccisione delle cellule tumorali rispetto al trattamento con peptidi parentali non mirati . Inoltre, il fattore 1 inducibile dall’ipossia (HIF), il fattore di trascrizione centrale dell’omeostasi dell’ossigeno, è regolato tramite i domini di degradazione dipendenti dall’ossigeno (ODD) delle sue isoforme α (HIFa). Le sequenze ammino-e carbossile-terminali di ODD (NODD e CODD) sono state fuse in TAT e iniettate in spugne impiantate per via sottocutanea (s.c.) nei topi da William et al. Hanno dimostrato che questa iniezione provoca una risposta angiogenica locale marcatamente accelerata e l’induzione dell’espressione genica del trasportatore del glucosio-1, aprendo così ulteriori vie terapeutiche per le malattie ischemiche .
In alcune cellule tumorali, come il melanoma (tumori oculari comuni negli adulti), p53 sembra essere inibito dalla sovraespressione di HDM2. È stato testato un peptide trasducibile che inibisce HDM2 e Bcl-2 per la loro capacità di indurre apoptosi specifica del tumore in queste cellule . In questo studio, è stato dimostrato che il peptide anti-Bcl-2 ha indotto l’apoptosi nelle cellule tumorali ma ha anche causato livelli variabili di tossicità nelle cellule e nei tessuti normali. Al contrario, il peptide anti-HDM2 ha indotto l’apoptosi nelle cellule tumorali, con scarso effetto sulle cellule normali in un intervallo di dosi terapeutiche. Questo peptide inoltre ha causato la regressione di retinoblastoma negli occhi del coniglio, con danno minimo ai tessuti oculari normali. Essi concludono che l’inibizione di HDM2 può essere una strategia promettente per il trattamento del melanoma uveale e retinoblastoma, e che la strategia può essere una tecnologia efficace per la consegna locale di terapia antitumorale per l’occhio.
La maggior parte dei pazienti con carcinomi a cellule renali sporadici (RCCS) mostra una mutazione del gene soppressore tumorale Hippel-Lindau (VHL). Coniugazione del dominio di trasduzione proteica della proteina HIV-TAT alla sequenza aminoacidica (104-123) nel beta-dominio del prodotto genico VHL (pVHL) arrestato e quindi ridotto proliferazione e invasione di cellule tumorali renali 786-O in vitro. Inoltre, le iniezioni giornaliere di i.p. con il coniugato rimandavano e, in alcuni casi, causavano una regressione parziale dei tumori renali che venivano impiantati nel fianco dorsale dei topi nudi .
Il gene soppressore del tumore p16INK4A, un inibitore di cdk3 4, è spesso inattivato tramite mutazione intragenica, delezione omozigote e silenziamento trascrizionale associato alla metilazione in un gran numero di tumori umani, principalmente nel cancro del pancreas. Gli animali trattati con il peptide sintetico derivato da p16 accoppiato con la sequenza portante Antennapedia, in cui abbiamo designato come peptide Trojan p16, hanno mostrato tumori ASPC-1 e BxPC-3 SEC, rispettivamente. Quindi, concludiamo che il sistema peptidico Trojan p16, un peptide orientato al gene accoppiato con un vettore peptidico, funziona per la terapia sperimentale del cancro pancreatico .
Recentemente, è stato mostrato da Sonia et al. che l’accoppiamento doxorubicina (Dox) a tre peptidi penetranti cellule Tat, penetratina, e maurocalcina (Dox-CPPs) è una buona strategia per superare la resistenza Dox in cellule di cancro al seno MDA-MB 231 e cellule CHO (Figura 3). Abbiamo anche riferito che tutti i coniugati sono in grado di promuovere l’apoptosi cellulare nelle cellule resistenti al cancro al seno MDA-MB 231 a minore concentrazione necessaria per Dox da solo. Infatti, la morte dell’apoptosi ha dimostrato di essere correlata alla degradazione internucleosomica della scala, alla contrazione della cromatina, all’attivazione della caspasi, all’attivazione di Bad e Bax mediante oligomerizzazione sulla membrana mitocondriale e alla liberazione del citocromo c. Nonostante l’efficace sovraespressione Bcl-2 nell’apoptosi indotta dal solo Dox, tale potenza si è dimostrata insufficiente in caso di morte apoptotica cellulare innescata da Dox-CPP. Altrimenti, questi risultati suggeriscono che ci sono altre vie di segnalazione apoptotiche, indipendenti da quelle mitocondriali, che sono implicate nell’apoptosi Dox-CPP. Inoltre, una maggiore efficacia del Dox quando accoppiato a CPPs non è dovuta solo al suo maggiore accumulo sulle cellule ma anche all’incitamento di altre vie di segnalazione. Questi percorsi includono i recettori della morte e l’attivazione della via JNK .
Un altro studio condotto da Leslie Walker et al. ha dimostrato che il Dox coniugato sia a ELP che a SynB1 impedisce lo sviluppo del tumore nei topi. Infatti, la coniugazione di Dox a SynB1-ELP era più efficiente nell’inibizione del tumore in condizioni ipertermiche rispetto a Dox da solo, che era due volte più alta. Una tale concezione è stata considerata candidati promettenti del peptide per consegna della droga . L’attività antitumorale di Dox è stata anche migliorata quando è stato costruito un sistema di somministrazione di farmaci sviluppando nanosfere d’oro a 25 nm (GNSs) coniugate a quattro CPP α-elicoidali .
È stato sintetizzato un punto quantico termicamente sensibile che presenta un comportamento di assorbimento cellulare “on-demand” tramite “schermatura / deshielding” indotta dalla temperatura di CPP sulla superficie. Poli (N-isopropilacrilammide) (PNIPAAm) e CPP sono stati biotinilati alle loro estremità terminali e co-immobilizzati sulla superficie dei punti quantici rivestiti di streptavidina (QDs-Strep) attraverso l’interazione biotina-streptavidina. Vale a dire, sotto una temperatura critica della soluzione più bassa (LCST), le catene idrate di PNIPAAm hanno bloccato l’assorbimento cellulare di CPP. Questo effetto è stato scomposto quando il LCST è stato sollevato per permettere che le parti di CPP siano esposte sulla superficie della cellula, piombo all’assorbimento cellulare di QD.
