ABSTRACT: In uno studio di fase II, 66 pazienti con cancro al seno avanzato (età media 56 anni; range, da 28 a 75 anni) sono stati trattati con paclitaxel (Taxol), 175 mg/m2 infuso di oltre 3 ore, e carboplatino (Paraplatin), dosato a raggiungere un’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) di 6 mg min/mL; il trattamento è stato ripetuto ogni 3 settimane. Un totale di 38 (58%) pazienti aveva ricevuto una precedente chemioterapia adiuvante, 21 con un regime contenente antraciclina o mitoxantrone (Novantrone). A partire dal maggio 1997, sono stati somministrati 295 cicli di paclitaxel-carboplatino, 248 (84%) a dose piena. L’intensità relativa della dose di paclitaxel è 0,9 (intervallo da 0,5 a 1,2). Dei 66 pazienti, 8 (12%) hanno raggiunto una risposta completa e 27 (41%) una risposta parziale, per un tasso di risposta totale del 53%. Le tossicità di grado da 3 a 4 hanno incluso anemia (5%), leucopenia (25%), trombocitopenia (5%), nausea/vomito (7%), mialgie/artralgie (4%), reazione allergica, neurotossicità e infezione (2% ciascuna). L’alopecia è stata universale. Il tempo mediano alla progressione è di 8,9 mesi; la sopravvivenza mediana non è stata ancora raggiunta. Concludiamo che la combinazione di paclitaxel e carboplatino ha un’attività significativa nel carcinoma mammario avanzato e può essere facilmente somministrata in regime ambulatoriale con tossicità gestibile.

Paclitaxel (Taxol) è uno dei nuovi farmaci antitumorali più interessanti, con un’attività clinica impressionante in diversi tipi di tumore, come i tumori ovarici, mammari, polmonari e della testa e del collo. Inoltre, una serie di studi clinici hanno stabilito l’attività di questo farmaco in pazienti con carcinoma mammario avanzato, anche in quelli precedentemente trattati con antracicline.

Due studi hanno riportato che la combinazione di paclitaxel e cisplatino (Platinolo) è altamente efficace nel carcinoma mammario avanzato. La sostituzione del carboplatino (Paraplatino) con il cisplatino consente di somministrare il trattamento in regime ambulatoriale, anche in pazienti con funzionalità cardiaca o renale compromessa. Il carboplatino ha anche dimostrato un’attività significativa in pazienti non trattati con carcinoma mammario avanzato.

Il nostro gruppo ha recentemente pubblicato i risultati di uno studio di fase II sulla combinazione di paclitaxel e carboplatino nel carcinoma mammario avanzato resistente alle antracicline. L’eccellente tollerabilità e l’attività definita di questa combinazione ci hanno spinto a condurre il presente studio di fase II valutandone l’uso come chemioterapia di prima linea in pazienti con carcinoma mammario avanzato.

Pazienti e metodi

Criteri di inclusione ed esclusione-Per essere ammessi al presente studio, tutti i pazienti dovevano soddisfare tutti i seguenti criteri: (1) istologico prova di inoperabile, localmente avanzato (stadio IIIB) o metastasi del cancro al seno; (2) misurabili e valutabili malattia al di fuori dell’precedentemente irradiati aree, salvo successiva progressione è stata documentata; (3) performance status 2 € sul Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), scala; (4) 3 anni di età 18 anni; (5) adeguata midollo osseo, epatica e la funzione renale; (5) una aspettativa di vita di 3 a 3 mesi; e (6) un testimone di consenso informato secondo le nostre istituzioni politiche. Era consentita una precedente radioterapia palliativa o terapia ormonale, ma questa doveva essere interrotta almeno quattro settimane prima dell’ingresso nello studio.

i Pazienti sono stati esclusi dallo studio se avevano le seguenti caratteristiche: (1) sintomatica metastasi cerebrali; (2) attuali o passate, la storia di neoplasia, tranne per il carcinoma della pelle o carcinoma in situ della cervice trattati con intento curativo; (3) la storia di fibrillazione atriale o ventricolare, aritmie e/o insufficienza cardiaca congestizia, anche se medico controllato; (4) neurotossicità motoria o sensoriale preesistente di grado 2, secondo i criteri dell’Organizzazione Mondiale della sanità (OMS); (5) infezione attiva o altre gravi condizioni mediche sottostanti che comprometterebbero la capacità del paziente di ricevere il trattamento del protocollo; o (6) gravidanza.

La valutazione del pretrattamento comprendeva una storia medica completa, un esame fisico, un conteggio completo delle cellule del sangue (CBC), un pannello completo di biochimica, un elettrocardiogramma, una radiografia del torace, una scansione ossea, un’ecografia epatica e una scansione tomografica computerizzata (CT), come indicato. La conta CBC e le biochimiche sono state ripetute prima di ogni ciclo di chemioterapia.

Regime di trattamento—Il regime chemioterapico consisteva in paclitaxel, alla dose di 175 mg/m2 infusi in tre ore, seguito immediatamente da carboplatino, dosato per raggiungere un’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) di 6 mg × min/mL (secondo la formula di Calvert). Il carboplatino è stato diluito in 500 ml di soluzione salina normale e somministrato come infusione di 30 minuti. Il trattamento è stato ripetuto ogni tre settimane in una clinica ambulatoriale.

Tutti i pazienti sono stati pretrattati con desametasone, 20 mg per via intramuscolare 12 e 6 ore prima della somministrazione di paclitaxel; e dimetidene maleato, 4 mg, e cimetidina, 150 mg per via endovenosa, entrambi somministrati 30 minuti prima di paclitaxel. Tutti i pazienti hanno ricevuto ondansetron (Zofran) come trattamento antiemetico.

Valutazione della risposta tumorale-La risposta tumorale è stata valutata ogni tre cicli se era necessaria una TAC per documentare la malattia misurabile o valutabile, o dopo ogni ciclo se l’esame clinico era adeguato per la valutazione della risposta.

Modifiche della dose / Trattamenti per la tossicità—Le dosi del farmaco sono state ridotte se la granulocitopenia o la trombocitopenia sono state presenti per 3 7 giorni o se si è verificata neutropenia febbrile. Per modificare la dose di paclitaxel sono stati utilizzati i seguenti livelli di dosaggio: livello 0, 175 mg/m2; livello 1, 150 mg/m2; livello 2, 120 mg/m2; livello 3, 100 mg / m2. Qualsiasi paziente che non potesse tollerare il livello di dose di 100 mg / m2 è stato rimosso dallo studio. Non è stato consentito un aumento della dose.

Il fattore stimolante le colonie granulocitarie (G-CSF, filgrastim ), 5 mg/kg/die, è stato somministrato in pazienti che hanno sviluppato neutropenia febbrile o la cui conta assoluta dei neutrofili (ANC) è diminuita a meno di 1.000 / mL. In tali pazienti, G-CSF è stato somministrato profilatticamente durante tutti i cicli successivi.

Se neutropenia e / o trombocitopenia di grado 2 erano presenti per 3 7 giorni (per due conteggi consecutivi a distanza di 1 settimana) nonostante l ‘ uso di G-CSF, la dose di paclitaxel è stata ridotta di un livello di dose. Allo stesso modo, nei casi di neutropenia e/o trombocitopenia di grado 3, la dose di paclitaxel è stata ridotta di due livelli di dose. Nei pazienti che hanno sviluppato neutropenia febbrile con o senza infezione documentata e/o sanguinamento grave, la dose di paclitaxel è stata ridotta di tre livelli di dose. L’ANC doveva essere 3 1.500 / mL e la conta piastrinica 3 100.000/mL prima dell’inizio del ciclo di trattamento successivo.

Nei pazienti che hanno sviluppato trombocitopenia o granulocitopenia di grado 3 o 4, la dose di carboplatino è stata ridotta in modo da produrre una AUC di 5 o 4 mg × min/mL, rispettivamente, in tutti i cicli successivi. Se il recupero ematologico non si è verificato dopo 2 settimane, il paziente è stato rimosso dallo studio.

Nei casi di mucosite di grado 3, la dose di paclitaxel è stata ridotta di un livello di dose e quella di carboplatino è stata ridotta per ottenere un’AUC di 5 mg × min/ml. Nei pazienti che hanno manifestato neurotossicità di grado 4, gravi reazioni di ipersensibilità, aritmie sintomatiche, blocco atrioventricolare di secondo o terzo grado, il trattamento è stato interrotto e il paziente è stato rimosso dallo studio. I criteri di tossicità erano quelli adottati dall’OMS.

l’Efficacia Finale Punti—il Tempo alla progressione è stato calcolato dall’inizio del trattamento con paclitaxel e carboplatino alla data in cui la progressione della malattia è stata documentata per la prima volta, e la sopravvivenza è stata calcolata dall’inizio del paclitaxel-carboplatino alla data dell’ultimo contatto o la data di morte. I pazienti che erano liberi da progressione o erano vivi il giorno dell’ultimo aggiornamento sono stati censurati. I pazienti wm c cied di cause probabilmente correlate al trattamento sono stati considerati come se avessero progressione tumorale al momento della morte. Il tempo alla progressione e la sopravvivenza sono stati calcolati con il metodo Kaplan-Meier.

Risultati

Da gennaio 1996 a marzo 1997, 66 pazienti sono entrati nello studio. Le caratteristiche selezionate del paziente e del tumore sono mostrate nella Tabella 1. La maggior parte dei pazienti era sintomatica alla presentazione e presentava due o più siti metastatici. Un totale di 38 (58%) pazienti aveva ricevuto una precedente chemioterapia adiuvante, 21 dei quali erano stati trattati con un regime contenente antraciclina o mitoxantrone (Novantrone). L’intervallo mediano senza recidiva di questi 21 pazienti è stato di 28 mesi (intervallo da 8 a 80 mesi). L’intervallo senza recidiva è stato di £ 1 anno in 4 pazienti e > 1 anno in 17 pazienti.

Al 1 ° maggio 1997, 34 pazienti hanno completato tutti e sei i cicli di trattamento con paclitaxel-carboplatino mentre 10 pazienti continuano il trattamento. Le ragioni per la sospensione del trattamento sono state la progressione tumorale (17 pazienti), la morte precoce (2 pazienti), il ritiro volontario (1 paziente) e la tossicità (2 pazienti). Un totale di 295 cicli sono stati somministrati, 248 (84%) a dose piena. L’intervallo mediano tra i cicli è di 21 giorni (intervallo, da 19 a 38 giorni). L’intensità relativa della dose di paclitaxel è 0,9 (intervallo da 0,5 a 1,2).

Finora, 8 pazienti (12%; intervallo di confidenza al 95%, dal 4% al 20%) hanno ottenuto una risposta completa e 27 (41%; IC al 95%, dal 29% al 53%) una risposta parziale, per un tasso di risposta totale del 53% (IC al 95%, dal 41% al 65%). Tra i 21 pazienti che hanno precedentemente ricevuto un regime chemioterapico adiuvante contenente antraciclina o mitoxantrone, quattro hanno raggiunto una risposta completa e nove una risposta parziale alla combinazione di paclitaxel e carboplatino. Risposte complete sono state osservate nelle metastasi dei tessuti molli, ossee, epatiche e polmonari.

Le tossicità di grado 3-4 hanno incluso anemia (che si verifica nel 5% dei pazienti), leucopenia (25%), trombocitopenia (5%), nausea/vomito (7%), mialgie/artralgie (4%), reazione allergica, neurotossicità e infezione (2% ciascuna). L’alopecia è stata universale.

A partire da maggio 1997, 29 (44%) pazienti hanno dimostrato progressione tumorale e 8 (12%) sono morti. Il tempo mediano alla progressione tumorale è di 8,9 mesi (intervallo da 0,5 a 14,6+ mesi), mentre la sopravvivenza mediana non è stata ancora raggiunta.

Discussione

In questo articolo, descriviamo i risultati preliminari di uno studio di fase II che valuta la combinazione di paclitaxel (somministrato per infusione di 3 ore) e carboplatino in pazienti con carcinoma mammario avanzato. A nostra conoscenza, questo è il primo studio che riporta l’attività di questo regime come chemioterapia di prima linea nel cancro al seno avanzato.

Paclitaxel è stato testato in combinazione con diversi altri farmaci nel cancro al seno avanzato. Recentemente, c’è stato un crescente interesse nel combinare paclitaxel con cisplatino. L’attività di questa combinazione nel cancro ovarico lo rende un regime attraente per il trattamento di altre neoplasie epiteliali, incluso il cancro al seno. La sostituzione del carboplatino con il cisplatino consente di somministrare un trattamento ambulatoriale, anche in pazienti con gravi malattie comordidiche che precludono la preidratazione o la somministrazione di antracicline.

Il tasso di risposta globale del 53% prodotto dalla combinazione di paclitaxel e carboplatino osservato nel presente studio sembra essere superiore a quello ottenuto con una dose e uno schema simili di paclitaxel in monoterapia nel carcinoma mammario avanzato. Tuttavia, non è possibile trarre conclusioni definitive sulla superiorità della combinazione rispetto alla monoterapia con paclitaxel, poiché non sono stati condotti studi randomizzati che confrontano i due regimi.

Un risultato interessante del nostro studio è stata l’eccellente tollerabilità della combinazione. Sono state osservate raramente tossicità gravi, ad eccezione della leucopenia, che è stata osservata in un quarto della popolazione di pazienti. Tuttavia, l’uso successivo di G-CSF ha migliorato questo effetto collaterale nella maggior parte dei pazienti.

> Conclusioni

Il presente studio ha dimostrato che la combinazione di paclitaxel (consegnato da 3 ore di infusione) e carboplatino ha un’attività significativa nel carcinoma mammario avanzato e può essere facilmente somministrato in ambulatorio con tossicità gestibili, soprattutto in pazienti per i quali antracicline o la somministrazione del cisplatino è precluso a causa di altre comorbilità. Studi randomizzati che confrontano questa combinazione con altri regimi attivi nel carcinoma mammario avanzato sono giustificati.

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