TESTO

Un segno numerico (#) viene utilizzato con questa voce perché la sindrome della cornea fragile-1 (BCS1) è causata dalla mutazione omozigote nel gene ZNF469 (612078) sul cromosoma 16q24.

La sindrome della cornea fragile (BCS) è caratterizzata da sclerae blu, rottura corneale dopo trauma minore, cheratocono o cheratoglobus, iperelasticità della pelle e ipermobilità delle articolazioni (Al-Hussain et al., 2004). È classificato come una forma di sindrome di Ehlers-Danlos (Malfait et al., 2017).

Eterogeneità genetica della sindrome della cornea fragile

La sindrome della cornea fragile-2 (BCS2; 614170) è causata dalla mutazione nel gene PRDM5 (614161) sul cromosoma 4q27.

Il tipo cifoscoliotico della sindrome di Ehlers-Danlos (EDS VI; 225400) era un tempo separato in EDS VIA (con deficit di lisilidrossilasi) ed EDS VIB (con normale attività di lisilidrossilasi). La designazione EDS VIB è stata quindi pensata per includere la sindrome della cornea fragile. Un’altra entità precedentemente chiamata EDS VIB è ora conosciuta come il tipo muscolocontractural di EDS (601776), causato dalla mutazione nel gene CHST14 (608429).

Bertelsen (1968) descrisse una sorella e un fratello, nati da genitori di primo cugino, con sclerae blu e cornee fragili. La sorella è stato notato per avere sclerae blu alla nascita, e all’età di 2 anni, ha presentato con una cornea destra rotta dopo una caduta minore. La riparazione non ha avuto successo e l’occhio è stato enucleato. Un anno dopo, si presentò con la rottura della cornea sinistra, di nuovo dopo un leggero trauma indiretto. La ferita si chiuse con successo nel tempo, ma l’occhio divenne in seguito amaurotico, presumibilmente a causa del distacco della retina; inoltre, il diametro corneale di questo occhio era considerevolmente più grande del normale (14 mm). Suo fratello minore è stato anche notato per avere sclerae estremamente blu, e l’esame oculare a 1 mese di età ha mostrato diametri corneali di 11 mm, più profondi della normale camera anteriore e miopia di 10 diottrie. A 1 anno di età, i diametri corneali erano 12 mm con curvatura normale e l’esame della lampada a fessura in anestesia ha mostrato una cornea molto sottile che era circa un terzo dello spessore normale, con una camera anteriore più profonda del normale. I fondi erano normali e non c’erano prove di dischi scavati. Aveva subito una frattura dell’omero distale alla nascita, ma l’esame a raggi X ha mostrato una densità ossea normale e non si sono verificate ulteriori fratture. L’esame microscopico dell’occhio enucleato della sorella ha mostrato che il diradamento corneale era localizzato alla membrana di Bowman e alla substantia propria, che Bertelsen (1968) ha notato sono di origine mesodermica come la sclera; lo spessore della membrana di Descemet e dell’endotelio non è stato influenzato. L’assottigliamento della cornea e della sclera era dovuto in parte a un numero ridotto di lamelle e in parte a una riduzione dello spessore delle singole lamelle, che contenevano anche una quantità eccessiva di fibre reticolari. L’epitelio corneale aveva un numero normale di strati cellulari. Bertelsen (1968) concluse che questo fenotipo rappresentava la disgenesia mesodermica. I genitori, 2 sorelle e un fratello avevano occhi normali senza miopia. I sib interessati non presentavano alcun segno di sindrome di Marfan (vedere 154700) o sindrome di Ehlers-Danlos e non vi era alcuna storia familiare di fragilità ossea.

Stein et al. (1968) ha riportato la cornea fragile associata alla sclera blu in 2 fratelli ebrei tunisini con genitori consanguinei, indicando l’ereditarietà autosomica recessiva. Hyams et al. (1969) ha riportato un ragazzo ebreo tunisino affetto che potrebbe essere stato correlato ai pazienti di Stein et al. (1968) perche ‘le due famiglie provengono dalla stessa citta’ della Tunisia. Badtke (1941) riporta 2 sorelle, nate da genitori consanguinei, con sclerae blu e cheratocono altoatesini. Tucker (1959) riferì il disturbo in un fratello e una sorella con genitori di primo cugino, e Arkin (1964) descrisse un ragazzo di 17 anni affetto. Le caratteristiche incluse sclerae blu; grande, nuvoloso, sottile, sporgente cornea, notato fin dai primi anni di vita, e imitando buphthalmos ma accompagnato da normale pressione intraoculare; fragilità della cornea con rottura ripetuta; anomalie dentali un po ‘ come quelli di osteogenesi imperfetta; inclinazione anormale alla frattura delle ossa; lungo, snello, dita iperestensibili; ed ernia. I casi tunisini di Stein et al. (1968) e Hyams et al. (1969) aveva i capelli rossi, una scoperta sufficientemente insolita in questo gruppo da suggerire agli autori che faceva parte della sindrome. Nel cheratoglobus il diradamento della cornea è generalizzato o nella periferia, mentre nel cheratocono è principalmente centrale.

Greenfield et al. (1973) ha riportato 2 sib interessati con genitori di primo cugino.

Judisch et al. (1976) ha studiato 2 fratelli con fragilitas oculi e altre anomalie e ha trovato una normale attività di lisilidrossilasi, distinguendo così il disturbo da EDS VIA. Cadle et al. (1985) ha studiato 3 sorelle con fenotipo EDS VI ma normale lisil idrossilasi e la caratteristica aggiuntiva della macrocefalia. Sulla revisione si è concluso che il 2 sib segnalati da Judisch et al. (1976) aveva anche macrocefalia, e Cadle et al. (1985) ha suggerito che la macrocefalia e il fenotipo EDS VI fossero un’entità recessiva.

Ticho et al. (1980) descrisse un fratello e una sorella, di 16 e 8 anni, con capelli rossi, sclera blu, cheratoglobus uniforme e cornee estremamente sottili con diversi leucomati da precedenti perforazioni spontanee. Non sono state trovate manifestazioni sistemiche e gli esami del sangue erano normali. I loro 3 fratelli e i loro genitori, cugini di primo grado di origine ebraica tunisina, avevano i capelli scuri e nessuna anomalia degli occhi.

Zlotogora et al. (1990) ha identificato 2 gruppi di pazienti con la sindrome della cornea fragile. Il primo gruppo, composto da 5 famiglie di origine ebraica tunisina, era caratterizzato da capelli rossi in tutte le persone colpite. Nel secondo gruppo, 9 famiglie di varie origini etniche hanno mostrato una normale distribuzione del colore dei capelli nelle persone colpite. Zlotogora et al. (1990) ha suggerito che il locus per il gene potrebbe essere strettamente collegato al locus per un gene responsabile del colore dei capelli, con squilibrio di legame negli ebrei tunisini.

Royce et al. (1990) descrisse cornea fragile e sclerae blu in associazione con capelli rossi nella figlia di 4 anni di genitori siriani sani e consanguinei. Altre caratteristiche includevano iperestensibilità articolare, pelle morbida e padiglioni auricolari displastici con cartilagine insolitamente morbida. La microscopia elettronica ha mostrato drammatiche alterazioni ultrastrutturali nel derma: distribuiti su tutto il suo spessore erano “buchi” larghi 20-60 micron o spazi privi di fibre, riempiti con materiale amorfo.

Al-Hussain et al. (2004) ha descritto 23 pazienti con sindrome della cornea fragile da 13 famiglie mediorientali (9 dall’Arabia Saudita, 2 dalla Siria, 1 dalla Giordania e 1 dallo Yemen). Un totale di 28 eventi di rottura corneale sono stati osservati in 17 pazienti; 9 di questi pazienti hanno avuto rotture bilaterali. All’età di 4 anni, il 50% dei pazienti aveva avuto rottura corneale. Le sclerae blu erano presenti in tutti i 22 pazienti esaminati e 20 pazienti avevano lassità articolare. La maggior parte dei pazienti aveva anche iperelasticità cutanea senza eccessiva fragilità. Tutti i 19 pazienti esaminati biochimicamente hanno mostrato una normale attività della lisilidrossilasi.

Christensen et al. (2010) ha riposizionato un fratello e una sorella con sindrome della cornea fragile che sono stati originariamente riportati da Bertelsen (1968) come aventi ” disgenesis mesodermalis corneae et sclerae. Entrambi i fratelli, nati da genitori norvegesi di primo cugino, avevano sclerae marcatamente blu e cornea sottile. Nella ragazza, la rottura della cornea si è verificata in entrambi gli occhi dopo un leggero trauma indiretto. Erano presenti Megalocornea, camere anteriori profonde e miopia grave. Christensen et al. (2010) ha esaminato 8 membri in 3 generazioni della famiglia. A 42 e 48 anni di età, rispettivamente, entrambi gli individui affetti erano ciechi a causa del distacco della retina e del glaucoma secondario. Avevano cornee estremamente sottili e sporgenti, pelle vellutata, capelli castani, scoliosi, ridotta densità minerale ossea (BMD), anomalie dentali, perdita dell’udito e difetti cardiaci minori. Christensen et al. (2010) ha concluso che il BCS è un disturbo che colpisce una varietà di tessuti connettivi. Gli autori hanno notato che la ridotta BMD e la morfologia della corona dentale atipica non erano state precedentemente riportate in questo disturbo. I sib, che erano gli unici membri della famiglia ad avere i capelli rossi, sono stati trovati omozigoti per la comune variante dei capelli rossi R151C nel gene MC1R (155555.0004). Christensen et al. (2010) ha suggerito che l’associazione con i capelli rossi in alcuni individui con BCS è probabile che si verifichi per caso.

Khan et al. (2010) ha riportato una famiglia siriana consanguinea in cui 2 sib avevano la sindrome della cornea fragile e 1 sib aveva solo sclerae blu. Il più anziano colpito sib era un ragazzo di 13 anni che aveva sclerae blu notato alla nascita e ha subito la rottura corneale bilaterale a 2 anni di età a causa di traumi minori, con molteplici operazioni corneali con conseguente ftisi. L’esame ha rivelato occhi phthisical bilaterali con sclerae blu. La sua pelle era sottile e vellutata con vene sottocutanee prominenti e piccole cicatrici sparse su tutte le estremità, ma non c’era elasticità anormale o ipermobilità articolare. Aveva anche un palato leggermente arcuato, piede valgo bilaterale e alluce valgo e densità ossea normale. Sua sorella di 8 anni aveva sclerae blu e keratoglobus; l’esame della lampada a fessura ha rivelato cornee sottili e foschia corneale nell’occhio sinistro a causa di un precedente distacco della membrana Descemet. Aveva una pelle sottile e vellutata con vene sottocutanee prominenti ma nessuna elasticità anormale o cicatrici, e aveva una significativa ipermobilità articolare. Inoltre, ha mostrato bossing frontale, palato arcuato, pectus carinatum, lordosi lombare e talipes valgo bilaterale; la radiografia ha confermato calvaria irregolare, lordosi lombare esagerata e talipes valgo bilaterale, con densità ossee normali. Una sorella di 4 anni aveva notato sclerae blu alla nascita, ma l’esame oculare era normale e l’esame fisico era insignificante.

Poiché tutti tranne 1 dei pazienti ebrei tunisini segnalati con sindrome della cornea fragile avevano i capelli rossi, Abu et al. (2006) genotipizzato 4 individui affetti da 3 famiglie, inclusi i 2 sib riportati da Ticho et al. (1980), con marcatori situati vicino al recettore melanocortina-1 (MC1R; 155555), un importante gene responsabile dei capelli rossi. Tutti e 4 i pazienti avevano un aplotipo comune in stato omozigote per i marcatori 16q24; lo stesso aplotipo non è stato trovato in nessuno dei 52 soggetti di controllo (p inferiore a 0,00001). Il locus BCS è stato quindi mappato su un intervallo di 4,7 Mb tra i marcatori D16S3423 e D16S3425. Nel 1 riportato paziente ebreo tunisino con i capelli scuri, Abu et al. (2006) ha identificato lo stesso cromosoma ancestrale; tuttavia, hanno anche identificato una disomia uniparentale parziale del cromosoma 16, che ha definito un confine telomerico che ha escluso MC1R dall’intervallo di legame e ha rappresentato la mancanza di capelli rossi del paziente.

In una famiglia palestinese altamente inbred con la sindrome fragile della cornea in cui il collegamento al locus di EDS VI sul cromosoma 1p36.22 era stato escluso, Abu et al. (2008) ha analizzato i marcatori sul cromosoma 16q24 e ha ottenuto un punteggio lod massimo di 4.01 a D16S3420. L’analisi dell’aplotipo di un membro della famiglia non affetto ha indicato che il gene causale deve essere localizzato telomerico a D16S3422 e combinato con i dati dei pazienti ebrei tunisini precedentemente studiati da Abu et al. (2006), il locus del gene della malattia è stato ridotto a 2,8 Mb tra D16S3422 e D16S3425.

La sindrome della cornea fragile è un disturbo autosomico recessivo (Abu et al., 2008).

Abu et al. (2008) ha analizzato il gene candidato ZNF469 in 4 famiglie ebree tunisine, una delle quali era la famiglia originariamente riportata da Ticho et al. (1980), e 1 famiglia palestinese con sindrome della cornea fragile-1 e omozigosi identificata per 2 diverse delezioni 1-bp (612078.0001 e 612078.0002, rispettivamente) che non sono state trovate nei controlli etnicamente abbinati.

In un fratello e una sorella con sindrome della cornea fragile che sono stati originariamente riportati da Bertelsen (1968), Christensen et al. (2010) ha identificato una mutazione omozigote nel gene ZNF469 che ha colpito il quarto dei 5 domini delle dita di zinco (612078.0003).

In sibs affetti da una famiglia consanguinea siriana con sindrome della cornea fragile (BCS1), Khan et al. (2010) ha identificato l’omozigosi per una mutazione senza senso nel gene ZNF469 (612078.0004).

Burkitt Wright et al. (2011) ha osservato che lo spettro fenotipico nei pazienti con BCS con mutazioni nei geni ZNF469 o PRDM5 (614161) è estremamente simile se non identico (vedere BCS2, 614170), suggerendo che i 2 geni agiscono all’interno dello stesso percorso di sviluppo. La PCR quantitativa dei fibroblasti mutanti dei pazienti BCS1 e BCS2 ha mostrato che la mutazione in ZNF469 o PRDM5 causa una significativa riduzione della regolazione dei geni che codificano le molecole coinvolte nello sviluppo e nel mantenimento della matrice extracellulare rispetto ai controlli.

Walker et al. (2004) ha esaminato i fibroblasti coltivati da 4 pazienti con caratteristiche cliniche simili a quelle di EDS VI ma che avevano livelli normali di lisil idrossilasi-1 (LH1; PLOD1; 153454). Sebbene siano stati osservati livelli normali di mRNA LH1 in tutti e 4 i pazienti, in 2 pazienti i livelli di mRNA LH2 (PLOD2; 601865) sono diminuiti di oltre il 50% e una diminuzione simile è stata osservata nell’mRNA LH3 (PLOD3; 603066) negli altri 2 pazienti. Un modello distinto dei collegamenti incrociati del collagene, indicativo di idrossilazione diminuita del lisile, potrebbe essere identificato in EDS VIA i pazienti, ma non c’era correlazione chiara fra il modello del collegamento incrociato del collagene ed i cambiamenti nei singoli mRNAs dell’idrossilasi del lisile dei pazienti di EDS VIB. In questi pazienti è stata esclusa un’anomalia di tenascin-X (600985). Questo studio ha suggerito che la base per EDS VIB è geneticamente eterogenea e che le vie alternative oltre all’idrossilazione della lisina del collagene possono essere influenzate.