TESTO

La proteina infiammatoria dei macrofagi-1 è una cosiddetta monochina che è coinvolta nello stato infiammatorio acuto nel reclutamento e nell’attivazione dei leucociti polimorfonucleati (Wolpe et al., 1988). Sherry et al. (1988) ha dimostrato 2 componenti proteici di MIP1, chiamati da loro alfa e beta.

Secondo la revisione di Wolpe e Cerami (1989), CDNA per MIP1A (MIP-1-alpha) e MIP1B (MIP-1-beta; 182284) sono identici al 57% e le sequenze peptidiche previste sono identiche al 60% su tutta la loro lunghezza. Il cDNA per MIP1A predice un peptide maturo di 69 aminoacidi con una massa molecolare di 7.889 dalton. Il cDNA per MIP1B predice un peptide maturo di 69 amminoacidi con una massa molecolare di 7.832 dalton; la presenza di un sito potenziale di N-glicosilazione (asn-pro-ser) alla posizione 53 può spiegare la più grande dimensione apparente della proteina di MIP1B da SDS-PAGE. MIP1A è anche conosciuto come LD78.

La stimolazione mitogenica delle cellule T a riposo porta alla trascrizione de novo di un gran numero di geni, compresi quelli che codificano molecole regolatrici come le linfochine. Irving et al. (1990) ha determinato l’organizzazione genomica dei geni per 2 linfochine indotte che sembrano essere gli omologhi umani delle proteine infiammatorie dei macrofagi murini, Mip-1-alfa e-beta, che hanno chiamato rispettivamente 464.1 e 744.1. I 2 geni hanno condiviso l’omologia aminoacidica del 55% e hanno dimostrato la regolazione parallela dell’espressione indotta nelle cellule T. Irving et al. (1990) ha scoperto, inoltre, che i geni sono strettamente collegati nel genoma umano, separati da 14 kb e sono organizzati in modo testa a testa. Lo stretto legame è stato anche indicato dalla scoperta di squilibrio del legame negli studi sulla popolazione. Irving et al. (1990) assegnato Mip-1-alfa e-beta a 17q11-q21 dallo studio degli ibridi somatici delle cellule e dall’ibridazione in situ.

Hirashima et al. (1992) ha mappato i 3 geni LD78, tra cui LD78-alfa, al cromosoma 17q21.1-q21.3 mediante ibridazione in situ e analisi dell’ibrido cellulare somatico.

Modi et al. (2006) ha dichiarato che CCL18 (603757), CCL3 e CCL4 (182284) si trovano in un intervallo di 47 kb su 17q12.

Mediante analisi di ibridi di cellule somatiche e ceppi inbred ricombinanti, Wilson et al. (1990) ha mappato i geni Mip1a e Mip1b del topo ad un gruppo sul cromosoma 11.

Il gene umano è stato identificato come un gene interruttore precoce G0 / G1 in cellule mononucleate del sangue in coltura e denominato G0S19 (Blum et al., 1990). Blum et al. (1990) e Nakao et al. (1990) ha ottenuto prove per l’esistenza di almeno 3 diversi geni simili a LD78 nel genoma umano.

Cocchi et al. (1995) ha identificato RANTES (187011), MIP-1-alfa e MIP-1-beta come i principali fattori soppressivi dell’HIV prodotti dalle cellule T CD8-positive.

Utilizzando l’analisi microarray delle firme di espressione genica, Lossos et al. (2004) ha studiato la previsione della prognosi nel linfoma diffuso a grandi cellule B. In un’analisi univariata, i geni sono stati classificati in base alla loro capacità di predire la sopravvivenza; i più forti predittori di sopravvivenza globale più lunga erano LMO2 (180385), BCL6 (109565) e FN1 (135600), e i più forti predittori di sopravvivenza globale più breve erano CCND2 (123833), SCYA3 e BCL2 (151430). Lossos et al. (2004) ha sviluppato un modello multivariato basato sull’espressione di questi 6 geni e ha convalidato il modello in 2 set di dati microarray indipendenti. Il modello era indipendente dall’Indice prognostico internazionale e aggiunto al suo potere predittivo.

Nel topo malato e nelle arterie umane, Zhao et al. (2004) ha dimostrato che la 5-lipossigenasi (5-LO; 152390) – i macrofagi positivi si localizzano in aree di neoangiogenesi e che queste cellule costituiscono un componente principale degli aneurismi aortici indotti da una dieta aterogenica contenente cholate in Apoe (107741) -/- topi. La carenza di 5-LO ha notevolmente attenuato la formazione di questi aneurismi ed è stata associata a una ridotta attività della metalloproteinasi-2 della matrice (MMP2; 120360) e a una diminuzione della CCL3 plasmatica, ma ha solo minimamente influenzato la formazione di lesioni ricche di lipidi. Il leucotriene LTD4 ha fortemente stimolato l’espressione di CCL3 nei macrofagi e CXCL2 (139110) nelle cellule endoteliali. Zhao et al. (2004) ha concluso che la via 5-LO è collegata all’infiammazione iperlipidemia-dipendente della parete arteriosa e alla patogenesi degli aneurismi aortici attraverso una potenziale via intermedia della chemochina.

Mueller e Strange (2004) hanno presentato prove che l’attivazione di CCR5 (601373) da parte di CCL3 attiva direttamente e indipendentemente una via di segnalazione della proteina G attraverso GNAI2 (139360) e una via di segnalazione della fosforilazione della tirosina attraverso JAK2 (147796).

Le specie di schistosoma (vedi 181460) sono parassiti elminti che sono abili a manipolare il sistema immunitario dell’ospite per consentire la tolleranza alle infezioni croniche da vermi senza morbilità palese. Questa modulazione dell’immunità da parte degli schistosomi previene una serie di malattie immuno-mediate, tra cui allergie e autoimmunità. Smith et al. (2005) ha identificato una molecola prodotta dalle uova di Schistosoma, denominata S. mansoni chemokine-binding protein (smCKBP), che legava diverse chemochine, tra cui CCL3. SmCKBP ha bloccato l’interazione di queste chemochine con i loro recettori e quindi ha inibito l’induzione dell’infiammazione. Smith et al. (2005) ha proposto che poiché smCKBP non è correlato alle proteine ospiti, potrebbe avere un potenziale come agente antinfiammatorio.

Dong et al. (2016) ha riferito che Ptpn11 (176876) attivando mutazioni nel microambiente del midollo osseo del topo ha promosso lo sviluppo e la progressione della neoplasia mieloproliferativa (MPN) attraverso profondi effetti dannosi sulle cellule staminali ematopoietiche. Le mutazioni di Ptpn11 nelle cellule staminali/progenitrici mesenchimali e negli osteoprogenitori, ma non negli osteoblasti differenziati o nelle cellule endoteliali, hanno causato un’eccessiva produzione della chemochina CC CCL3, che reclutava monociti nell’area in cui risiedevano anche le cellule staminali ematopoietiche. Di conseguenza, le cellule staminali ematopoietiche sono state iperattivate dall’interleuchina-1-beta (IL1B; 147720) e possibilmente da altre citochine proinfiammatorie prodotte dai monociti, portando a MPN esacerbata e a MPN derivata dalle cellule donatrici dopo trapianto di cellule staminali. Sorprendentemente, la somministrazione di antagonisti del recettore CCL3 ha effettivamente invertito lo sviluppo di MPN indotto dal microambiente del midollo osseo Ptpn11-mutato. Dong et al. (2016) ha concluso che il loro studio ha rivelato il contributo critico delle mutazioni Ptpn11 nel microambiente del midollo osseo alla leucemogenesi e ha identificato CCL3 come potenziale bersaglio terapeutico per il controllo della progressione leucemica nella sindrome di Noonan (163950) e per migliorare la terapia di trapianto di cellule staminali nelle leucemie associate alla sindrome di Noonan.

CCL3, CCL4 (182284) e CCL18 (603757), che si trovano entro 40 kb l’uno dall’altro, codificano potenti chemioattrattori prodotti da macrofagi, cellule natural killer, fibroblasti, cellule di massa, cellule T CD4+ e cellule T CD8+. CCL3 e CCL4 sono leganti naturali per il corecettore HIV-1 CCR5 e attivano e migliorano anche la citotossicità delle cellule natural killer. Modi et al. (2006) DNA genomico genotipizzato da più di 3.000 partecipanti arruolati in 5 coorti di storia naturale con sede negli Stati Uniti con AIDS per 21 SNPs in un intervallo di 47 kb su 17q12 contenente questi 3 geni. Sono state segnalate due associazioni significative che hanno replicato uno studio precedente. In primo luogo, tra i membri afroamericani della coorte di consumatori di droghe per iniezione, le frequenze di 3 SNP correlati in CCL3 erano significativamente elevate tra individui altamente esposti e persistentemente HIV-1-non infetti rispetto ai sieroconvertitori infetti da HIV-1 (P = 0,02-0,03). In secondo luogo, 7 SNP altamente correlati che coprono 36 kb e contengono tutti e 3 i geni sono stati significativamente associati a una progressione della malattia più rapida tra gli europei americani. Questi risultati hanno ribadito l’importanza della variazione del gene della chemochina nella patogenesi dell’HIV-1/AIDS e hanno sottolineato che lo squilibrio localizzato del legame rende difficile l’identificazione delle mutazioni causali.

Cook et al. (1995) ha esaminato il ruolo biologico di MIP-1-alfa generando topi omozigoti per un knockout del gene. Hanno scoperto che gli omozigoti erano resistenti alla miocardite indotta da Coxsackievirus vista in topi infetti di tipo selvaggio. L’influenza dei topi omozigoti MIP-1-alfa infetti da virus ha ridotto la polmonite e ritardato la clearance del virus rispetto ai topi infetti di tipo selvaggio. I topi omozigoti carenti non avevano anomalie ematopoietiche evidenti. I risultati hanno dimostrato che MIP-1-alfa è un importante mediatore dell’infiammazione indotta dal virus in vivo.

Miyazaki et al. (2005) ha dimostrato che le reazioni di ipersensibilità immediata mediate da IgE nella congiuntiva richiedono segnali multipli. Hanno scoperto che l’ipersensibilità immediata e la degranulazione dei mastociti erano inibite nei topi privi di Mip1a, che avevano un numero normale di mastociti tissutali e nessuna diminuzione dei livelli di IgE allergene-specifiche, e nei topi trattati con anti-Mip1a. Miyazaki et al. (2005) ha concluso che MIP1A è un importante secondo segnale per la degranulazione dei mastociti nella congiuntiva e per la malattia in fase acuta, possibilmente attraverso l’interazione con CCR1 (601159), il suo recettore della chemochina.