e trattamento

Dei 582 pazienti sottoposti a randomizzazione, 287 sono stati trattati con nivolumab e 268 sono stati trattati con docetaxel. Cinque pazienti nel gruppo nivolumab e 22 nel gruppo docetaxel non hanno ricevuto il farmaco in studio assegnato (Fig. S1 nell’appendice supplementare). Il follow-up minimo per la sopravvivenza globale è stato di 13,2 mesi.

Tabella 1.Tabella 1. Caratteristiche basali, fattori di stratificazione e precedente terapia.

L ‘ età media dei pazienti era di 62 anni. La maggior parte dei pazienti aveva un punteggio ECOG performance-status di 1, aveva un tumore allo stadio IV ed erano fumatori attuali o precedenti (Tabella 1 e Tabella S1 nell’Appendice supplementare). Le caratteristiche basali sono state bilanciate tra i gruppi di trattamento, con lievi squilibri tra i gruppi nelle percentuali di pazienti di sesso maschile e pazienti di età inferiore ai 65 anni.

Sono state somministrate una mediana di 6 dosi (da 1 a 52) di nivolumab e 4 dosi (da 1 a 23) di docetaxel. Tra i pazienti nel gruppo nivolumab, l ‘ 83% ha ricevuto almeno il 90% dell’intensità della dose pianificata. Tra i pazienti del gruppo docetaxel, il 66% ha ricevuto almeno il 90% dell’intensità della dose pianificata. Almeno un ritardo della dose si è verificato nel 39% dei pazienti nel gruppo trattato con nivolumab e nel 37% di quelli nel gruppo trattato con docetaxel. La maggior parte dei ritardi nel gruppo trattato con nivolumab (117 cicli su 219 ) e nel gruppo trattato con docetaxel (99 cicli su 147 ) è durata 7 giorni o meno; il 45% dei ritardi nel gruppo trattato con nivolumab e il 46% di quelli nel gruppo trattato con docetaxel sono stati dovuti ad eventi avversi. Un totale del 26% dei pazienti nel gruppo trattato con docetaxel ha richiesto una riduzione della dose.

Al momento dell ‘analisi ad interim, il 15% dei pazienti nel gruppo trattato con nivolumab e nessun paziente nel gruppo trattato con docetaxel continuavano il trattamento (Tabella S2 nell’ Appendice supplementare). La successiva terapia sistemica per il cancro è stata ricevuta dal 42% dei pazienti nel gruppo nivolumab e dal 50% di quelli nel gruppo docetaxel. Nel gruppo trattato con nivolumab, il 23% dei pazienti ha ricevuto docetaxel successivo; il 2% dei pazienti del gruppo docetaxel ha ricevuto una successiva immunoterapia (Tabella S3 nell’appendice supplementare).

Efficacia

Sopravvivenza globale

Figura 1.Figura 1. Sopravvivenza globale, durata della risposta e sopravvivenza libera da progressione.

I dati sono basati su un blocco del database del 18 marzo 2015. Le analisi della sopravvivenza globale e della sopravvivenza libera da progressione hanno incluso tutti i pazienti sottoposti a randomizzazione. Il pannello A mostra le curve Kaplan-Meier per la sopravvivenza globale. I simboli indicano osservazioni censurate e linee orizzontali i tassi di sopravvivenza globale a 1 anno. Il pannello B mostra le caratteristiche della risposta e della progressione della malattia come valutate dallo sperimentatore, secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi, versione 1.1. Le barre indicano una sopravvivenza libera da progressione. Le frecce indicano la risposta in corso al momento della censura dei dati. Il pannello C mostra le curve di Kaplan-Meier per la sopravvivenza libera da progressione, che è stata definita come il tempo dalla randomizzazione alla data del primo evento documentato di progressione tumorale, morte o ultima valutazione tumorale che potrebbe essere valutata prima della terapia successiva (data di censura dei dati). I simboli indicano osservazioni censurate e linee orizzontali i tassi di sopravvivenza libera da progressione a 1 anno.

La sopravvivenza globale è stata significativamente più lunga con nivolumab che con docetaxel (Figura 1A). Al momento dell’analisi intermedia (follow-up minimo per la sopravvivenza globale, 13.2 mesi), la sopravvivenza globale mediana è stata di 12,2 mesi (intervallo di confidenza al 95%, da 9,7 a 15,0) con nivolumab e di 9,4 mesi (IC al 95%, da 8,1 a 10,7) con docetaxel, rappresentando un rischio di morte più basso del 27% con nivolumab (hazard ratio, 0,73; IC al 96%, da 0,59 a 0,89; P=0,002). Il tasso di sopravvivenza globale ad 1 anno è stato del 51% (95% IC, da 45 a 56) con nivolumab e del 39% (95% IC, da 33 a 45) con docetaxel.

Figura 2.Figura 2. Effetto del trattamento sulla sopravvivenza globale, secondo il sottogruppo.

I dati sono basati su un blocco del database del 18 marzo 2015. Non sono stati calcolati gli hazard ratio per la morte per i sottogruppi che includevano un gruppo di trattamento con meno di 10 pazienti, inclusa un’altra linea di terapia (1 paziente nel gruppo nivolumab), un punteggio di performance-status non dichiarato del gruppo Eastern Cooperative Oncology (ECOG) (1 nel gruppo docetaxel) e uno stato di fumo sconosciuto (3 nel gruppo nivolumab e 3 nel gruppo docetaxel). ECOG performance-stato punteggi vanno da 0 a 5, con numeri più alti che indicano una maggiore disabilità; un punteggio di 0 indica nessun sintomo, e 1 sintomi lievi. Il sottogruppo di pazienti con un punteggio ECOG performance-status di 1 includeva 1 paziente nel gruppo docetaxel che aveva un punteggio di 1 allo screening, che soddisfaceva i criteri di eleggibilità, ma il suo punteggio peggiorava dopo la randomizzazione a causa del versamento pericardico di grado 3. Il giorno 1 del trattamento, il suo punteggio ECOG performance-status era 3. Questo paziente è stato incluso nelle nostre analisi, poiché era stato sottoposto a randomizzazione e faceva parte della popolazione intention-to-treat. EGFR denota recettore del fattore di crescita epidermico, e KRAS Kirsten ratto sarcoma virale oncogene omologo.

I rapporti di rischio nell’analisi di sopravvivenza globale è favorito nivolumab in tutta la maggior parte predeterminata sottogruppi di pazienti; le eccezioni sono i sottogruppi di pazienti che hanno ricevuto terza linea di terapia (66 pazienti), coloro che hanno vissuto il resto-del-mondo geografica regione, tra cui Sud America, Asia e Australia (98), quelle del sistema nervoso centrale metastasi (68), quelli che non avevano mai fumato (118), e quelli con mutazione EGFR–positivi di stato (82) (Figura 2 e Fig. S2 nell’appendice supplementare).

Con ulteriore follow-up (minimo, 17.2 mesi), la sopravvivenza globale mediana è stata di 12,2 mesi (IC al 95%, da 9,7 a 15,1) con nivolumab e di 9,4 mesi (IC al 95%, da 8,1 a 10,7) con docetaxel, rappresentando un rischio di morte più basso del 28% con nivolumab (hazard ratio, 0,72; IC al 95%, da 0,60 a 0,88; P<0,001) (Fig. S3 nell’appendice supplementare). A 18 mesi, il tasso di sopravvivenza globale è stato del 39% (95% IC, da 34 a 45) con nivolumab e del 23% (95% IC, da 19 a 28) con docetaxel.

Risposta obiettiva

Tabella 2.Tabella 2. Risposta tumorale con Nivolumab rispetto a Docetaxel in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule non quamico avanzato.

Il tasso di risposta obiettiva confermata è stato significativamente più alto con nivolumab che con docetaxel (19% vs. 12% , P=0,02) (Tabella 2 e Fig. S4 nell’appendice supplementare). Il tempo mediano alla risposta è stato di 2,1 mesi (intervallo da 1,2 a 8,6) nel gruppo trattato con nivolumab e di 2,6 mesi (intervallo da 1,4 a 6,3) nel gruppo trattato con docetaxel (Tabella 2 e Figura 1B). La durata mediana della risposta nel gruppo trattato con nivolumab è stata di 17,2 mesi (intervallo da 1,8 a 22.6+), e la durata mediana della risposta nel gruppo trattato con docetaxel è stata di 5,6 mesi (intervallo da 1,2+ a 15,2+ ).

Sopravvivenza libera da progressione

La sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 2,3 mesi (IC al 95%, da 2,2 a 3,3) nel gruppo trattato con nivolumab e di 4,2 mesi (IC al 95%, da 3,5 a 4,9) nel gruppo trattato con docetaxel (Figura 1C). Il tasso di sopravvivenza libera da progressione a 1 anno è stato del 19% (95% IC, da 14 a 23) con nivolumab e dell ‘ 8% (95% IC, da 5 a 12) con docetaxel, e l’hazard ratio per la progressione della malattia o il decesso è stato di 0,92 (95% IC, da 0,77 a 1,1; P=0,39) (Figura 1C). Gli hazard ratio nell’analisi della sopravvivenza libera da progressione hanno favorito numericamente nivolumab nella maggior parte dei sottogruppi prespecificati, ad eccezione dei sottogruppi di pazienti che ricevevano terapia di terza linea, quelli nella regione geografica del resto del mondo, quelli che non avevano mai fumato, quelli con una mutazione KRAS non rilevata (123 pazienti) e quelli con stato positivo alla mutazione EGFR (Fig. S5 nell’appendice supplementare).

Un totale di 71 pazienti nel gruppo trattato con nivolumab (24%) ha continuato il trattamento dopo la progressione iniziale, di cui 16 (23%) avevano un modello di beneficio non convenzionale. Le caratteristiche dei pazienti che sono stati trattati dopo la progressione della malattia, inclusa la variazione del carico tumorale nel tempo, sono fornite nella figura S6 e nella tabella S4 nell’appendice supplementare.

Espressione PD-L1

Tra i 582 pazienti sottoposti a randomizzazione, 455 (78%) avevano un’espressione PD-L1 quantificabile. I tassi di espressione di PD-L1 sono stati bilanciati tra i due gruppi (Tabella S5 nell’appendice supplementare). Al momento dell’analisi intermedia, un test per l’interazione suggeriva una forte associazione predittiva tra l’espressione PD-L1 e l’esito clinico a tutti i livelli di espressione per tutti gli end point di efficacia (Tabella S6 nell’appendice supplementare).

Nivolumab è stato associato a una sopravvivenza globale più lunga e a una sopravvivenza libera da progressione (Fig. S7 nell’appendice supplementare) e tassi di risposta obiettiva più elevati (Tabella S5 nell’appendice supplementare) rispetto a docetaxel ai livelli di espressione di PD-L1 prespecificati pari o superiori all ‘ 1%, al 5% o superiori e al 10% o superiori. La sopravvivenza libera da progressione in tutti i sottogruppi PD-L1 prespecificati, sulla base dei dati del blocco del database per l’analisi intermedia, è fornita nella figura S8A nell’appendice supplementare. La sopravvivenza globale secondo il livello di espressione PD-L1, sulla base dei dati del blocco del database del 2 luglio 2015, è mostrata nella Figura S8B nell’appendice supplementare; la differenza nella sopravvivenza globale tra i due gruppi di studio tra i pazienti i cui tumori hanno espresso PD-L1 era ancora evidente con ulteriore follow-up. La durata mediana della risposta è stata più lunga con nivolumab che con docetaxel in tutti i livelli di espressione di PD-L1 (Tabella S5 nell’Appendice supplementare).

Sicurezza

Tabella 3.Tabella 3. Eventi avversi correlati al trattamento riportati in almeno il 10% dei pazienti trattati con Nivolumab o Docetaxel.

La frequenza degli eventi avversi di qualsiasi grado e causa era simile nei due gruppi, ma con nivolumab sono stati riportati meno eventi avversi di grado 3 o 4 che con docetaxel (Tabella S7 nell’Appendice supplementare). Gli eventi avversi correlati al trattamento sono stati di bassa gravità con nivolumab e sono stati meno frequenti con nivolumab rispetto a docetaxel (il 69% vs. 88% dei pazienti ha avuto eventi di qualsiasi grado e il 10% vs. 54% ha avuto eventi di grado 3 o 4) (Tabella 3 e Tabella S8 nell’Appendice supplementare). Gli eventi avversi correlati al trattamento più frequentemente riportati di qualsiasi grado nel gruppo trattato con nivolumab sono stati affaticamento (nel 16% dei pazienti), nausea (nel 12%), diminuzione dell’appetito (nel 10%) e astenia (nel 10%). Gli eventi avversi correlati al trattamento più frequentemente riportati di qualsiasi grado nel gruppo trattato con docetaxel sono stati neutropenia (nel 31% dei pazienti), affaticamento (nel 29%), nausea (nel 26%) e alopecia (nel 25%). Gli eventi avversi gravi correlati al trattamento sono stati meno frequenti nel gruppo trattato con nivolumab rispetto al gruppo trattato con docetaxel (il 7% vs. 20% dei pazienti ha avuto eventi di qualsiasi grado e il 5% vs. 18% ha avuto eventi di grado 3 o 4) (Tabella S9 nell’Appendice supplementare).

La segnalazione più frequente (≥2.Il 5% dei pazienti) correlati al trattamento selezionare gli eventi avversi di qualsiasi grado sono stati rash (nel 9% dei pazienti trattati con nivolumab gruppo e il 3% di quelli nel gruppo docetaxel), prurito (nell ‘ 8% e 1%, rispettivamente), eritema (1% e 4%, rispettivamente), diarrea (8% e 23%, rispettivamente), ipotiroidismo (nel 7% dei pazienti trattati con nivolumab gruppo e nessuno nel gruppo docetaxel), aumento della alanina aminotransferasi livello (nel 3% e 1%, rispettivamente), aumento della aspartato aminotransferasi livello (3% e 1%, rispettivamente), correlate all’infusione di reazione (nel 3% e 3%, rispettivamente), e polmonite (nel 3% e <1%, rispettivamente) (Tabella S10 nell’appendice supplementare). In tutte le categorie, il tempo mediano all’insorgenza di eventi avversi selezionati correlati al trattamento di qualsiasi grado nel gruppo trattato con nivolumab variava da 0,9 a 31,1 settimane (Tabella S11 nell’Appendice supplementare).

Dei pazienti che hanno avuto un evento avverso selezionato correlato al trattamento in qualsiasi categoria (Tabella S11 nell’Appendice supplementare), l ‘ 11-70% sono stati trattati con agenti immunomodulanti (generalmente glucocorticoidi), secondo le linee guida specificate nel protocollo. In tutte le categorie, dal 44 al 100% degli eventi avversi selezionati correlati al trattamento si sono risolti, con un tempo mediano alla risoluzione compreso tra 0,1 e 12,1 settimane (Tabella S11 nell’Appendice supplementare). Il tempo mediano alla risoluzione delle endocrinopatie selezionate correlate al trattamento non è stato raggiunto, perché una parte di questi eventi non era prevista per risolversi. Le frequenze degli eventi avversi correlati al trattamento, degli eventi avversi gravi e degli eventi avversi che hanno portato alla sospensione del farmaco in studio sono state simili nei sottogruppi di pazienti con un livello di espressione di PD-L1 pari o superiore all ‘1% e in quelli con un livello di espressione di PD-L1 inferiore all’ 1% (Tabella S12 nell’Appendice supplementare).

La sospensione del farmaco in studio a causa di eventi avversi correlati al trattamento si è verificata meno frequentemente con nivolumab che con docetaxel (nel 5% vs. 15% dei pazienti) (Tabelle S13 e S14 nell’Appendice supplementare). Il più comune evento avverso correlato al trattamento che ha portato alla sospensione del trattamento è stato la polmonite nel gruppo trattato con nivolumab (nell ‘ 1% dei pazienti) e l’affaticamento nel gruppo trattato con docetaxel (nel 3%).

Un decesso in ciascuno dei due gruppi di trattamento è stato valutato dallo sperimentatore come correlato al trattamento. Un paziente nel gruppo nivolumab è morto per encefalite (che è stata segnalata prima del blocco del database, ma la causalità è stata modificata dopo il blocco del database) e un paziente nel gruppo docetaxel è morto per neutropenia febbrile.