e trattamento

Tabella 1.Tabella 1. Caratteristiche dei pazienti al basale.

Da agosto 2015 a novembre 2016, un totale di 2876 pazienti sono stati arruolati in CheckMate 227 Part 1; di questi pazienti, 1739 sono stati sottoposti a randomizzazione. Il motivo principale dell’esclusione era il mancato rispetto dei criteri di prova. Dei 1189 pazienti che avevano un livello di espressione di PD-L1 pari o superiore all ‘ 1%, 396 sono stati assegnati a ricevere nivolumab più ipilimumab, 396 a ricevere nivolumab in monoterapia e 397 a ricevere chemioterapia. Dei 550 pazienti con un livello di espressione di PD-L1 inferiore all ‘ 1%, 187 sono stati assegnati a ricevere nivolumab più ipilimumab, 177 a ricevere nivolumab più chemioterapia e 186 a ricevere chemioterapia. Il follow-up minimo per la sopravvivenza globale è stato di 29,3 mesi. Le assegnazioni dei gruppi di prova sono riassunte nella figura S2 e nella tabella S3. Le caratteristiche dei pazienti erano bilanciate tra i gruppi di trattamento al basale (Tabella 1 e Tabelle S4 e S5).

Tra i pazienti che hanno avuto una progressione della malattia durante lo studio, la successiva terapia sistemica è stata somministrata nel 43,6% dei pazienti che avevano ricevuto nivolumab più ipilimumab e nel 55,8% di quelli che avevano ricevuto chemioterapia; l’immunoterapia è stata somministrata nel 42,4% di quelli del gruppo chemioterapico. I dati relativi alla durata del trattamento, al numero di dosi e alle terapie successive all’interno dei sottogruppi PD-L1 e in tutti i pazienti sono forniti nelle tabelle S6, S7 e S8.

Efficacia di Nivolumab più Ipilimumab rispetto alla chemioterapia

Figura 1.Figura 1. Sopravvivenza globale in pazienti con un livello di espressione tumorale PD-L1 dell ‘ 1% o più e in sottogruppi prespecificati.

Il pannello A mostra il punto finale primario della sopravvivenza globale nei pazienti in cui l ‘ 1% o più delle cellule tumorali esprimevano PD-L1 (ligando di morte programmato 1) nel gruppo che ha ricevuto nivolumab più ipilimumab e nel gruppo che ha ricevuto chemioterapia. Sono anche mostrati i tassi di sopravvivenza di 1 anno e 2 anni nei due gruppi. Il pannello B mostra il rischio di morte in base ai sottogruppi prespecificati dei pazienti nel pannello A. Sulla valutazione performance-status dell’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), un punteggio di 0 indica che il paziente è pienamente attivo e un punteggio di 1 indica che il paziente è limitato nell’attività fisicamente faticosa ma ambulatoriale. L’hazard ratio stratificato per la popolazione complessiva è mostrato con un intervallo di confidenza (CI) del 97,72%. Il SNC denota il sistema nervoso centrale.

In pazienti con un livello di espressione di PD-L1 pari o superiore all ‘ 1%, la durata mediana della sopravvivenza globale è stata di 17.1 mese (intervallo di confidenza al 95%, da 15,0 a 20,1) con nivolumab più ipilimumab e 14,9 mesi (IC al 95%, da 12,7 a 16,7) con chemioterapia (P=0,007) (Figura 1A). I tassi di sopravvivenza globale a 1 anno e 2 anni sono stati rispettivamente del 62,6% e del 40,0% con nivolumab più ipilimumab, rispetto rispettivamente al 56,2% e al 32,8% con la chemioterapia. Il tasso di sopravvivenza globale è stato significativamente più alto tra i pazienti che hanno ricevuto nivolumab più ipilimumab rispetto a quelli che hanno ricevuto chemioterapia, ma l’ipotesi di rischio proporzionale non è stata soddisfatta. L’hazard ratio per la morte di 0,79 (97.intervallo di confidenza del 72%, da 0,65 a 0,96) (Tabella S2) fornisce una stima complessiva del beneficio e deve essere interpretata nel contesto della forma delle curve, che sono caratterizzate da un beneficio transitorio di sopravvivenza iniziale con la chemioterapia, seguito da un beneficio a lungo termine con nivolumab più ipilimumab. La sopravvivenza globale nella maggior parte dei sottogruppi ha favorito nivolumab più ipilimumab (Figura 1B); le eccezioni erano i pazienti con metastasi epatiche e quelli che non avevano mai fumato. I risultati dell’analisi della sopravvivenza libera da progressione hanno favorito anche nivolumab più ipilimumab rispetto alla chemioterapia (Fig. S3).

Figura 2.Figura 2. Sopravvivenza globale in pazienti con un livello di espressione tumorale PD-L1 inferiore all ‘ 1% e in tutti i pazienti.

è indicata la durata mediana della sopravvivenza globale nei pazienti del gruppo che ha ricevuto nivolumab più ipilimumab e nel gruppo che ha ricevuto chemioterapia tra coloro che avevano un livello di espressione tumorale PD-L1 inferiore all ‘ 1% (Pannello A) e tra quelli della popolazione complessiva (Pannello B). Sono anche mostrati i tassi di sopravvivenza di 1 anno e 2 anni nei due gruppi.

Abbiamo ulteriormente valutato nivolumab più ipilimumab, rispetto alla chemioterapia, in un’analisi descrittiva prespecificata di pazienti con un livello di espressione PD-L1 inferiore all ‘ 1% e in tutti i pazienti dello studio. Nei pazienti con un livello di espressione di PD-L1 inferiore all ‘ 1%, la durata mediana della sopravvivenza globale è stata più lunga con nivolumab più ipilimumab (17,2 mesi; IC al 95%, da 12,8 a 22,0) rispetto alla chemioterapia (12,2 mesi; IC al 95%, da 9,2 a 14,3), con un hazard ratio di morte di 0,62 (IC al 95%, da 0,48 a 0,78) (Figura 2A). Questo beneficio è stato osservato nella maggior parte dei sottogruppi (Fig. S4). I tassi di sopravvivenza globale a 2 anni sono stati del 40,4% per nivolumab più ipilimumab e del 23,0% per la chemioterapia.

Tra tutti i pazienti trial, indipendentemente dal PD-L1 livello di espressione, la durata mediana e il tasso di sopravvivenza globale sono stati più alta tra i pazienti che hanno ricevuto nivolumab plus ipilimumab che tra coloro che hanno ricevuto la chemioterapia, con una durata di 17,1 mesi (95% CI, 15.2 19,9) e 13,9 mesi (95% CI, 12.2 15.1), rispettivamente, e un tasso di sopravvivenza globale del 40,1% e 29,7%, rispettivamente, a 2 anni (Figura 2B); il beneficio di sopravvivenza globale è risultato coerente nella maggior parte dei sottogruppi (Fig. S5). Benefici per nivolumab più ipilimumab rispetto alla sopravvivenza libera da progressione, al tasso di risposta oggettiva e alla durata della risposta sono stati osservati anche in pazienti con un livello di espressione di PD-L1 inferiore all ‘ 1% e in tutti i pazienti dello studio (Figs. S6 e S7 e Tabella S9).

Punti Finali Secondari in Gerarchico Test

Efficacia di Nivolumab plus Ipilimumab Rispetto con Nivolumab in Monoterapia e Nivolumab plus Chemioterapia

Il contributo di ipilimumab è stata valutata in un’analisi di nivolumab plus ipilimumab, rispetto nivolumab in monoterapia, in pazienti con PD-L1 livello di espressione di 1% o più (Fig. S3) e in quelli con un livello di espressione PD-L1 del 50% o più (Fig. S9 e Tabella S9). Nei pazienti con un livello di espressione di PD-L1 pari o superiore all ‘ 1%, il tasso di sopravvivenza globale a 2 anni è stato di 40.0% con nivolumab più ipilimumab e 36,2% con nivolumab in monoterapia. Nei pazienti con un livello di espressione di PD-L1 pari o superiore al 50%, il tasso di sopravvivenza globale a 2 anni è stato rispettivamente del 48,1% e del 41,9%. La percentuale di pazienti che hanno avuto una risposta completa con nivolumab più ipilimumab, rispetto a nivolumab in monoterapia, è stata rispettivamente del 5,8% e del 3,0% tra i pazienti con un livello di espressione di PD-L1 pari o superiore all ‘1% e dell’ 8,8% e del 4,7% tra quelli con un livello di espressione di PD-L1 pari o superiore al 50%. La durata mediana della risposta è stata di 23,2 mesi (IC al 95%, da 15,2 a 32.2) con nivolumab più ipilimumab e 15,5 mesi (IC al 95%, da 12,7 a 23,5) con nivolumab in monoterapia tra i pazienti con un livello di espressione di PD-L1 pari o superiore all ‘ 1%; tra quelli con un livello di espressione di PD-L1 pari o superiore al 50%, la durata mediana della risposta è stata di 31,8 mesi (IC al 95%, da 18,7 a non raggiunto) e di 17,5 mesi (IC al 95%, da 13,5 a 31,0), rispettivamente.

Abbiamo anche valutato il beneficio di nivolumab più ipilimumab, rispetto a nivolumab più chemioterapia, in pazienti con un livello di espressione PD-L1 inferiore all ‘ 1% (Fig. S6). Il tasso di risposta obiettiva è stato di 27.3% con nivolumab più ipilimumab e 37,9% con nivolumab più chemioterapia. A 2 anni, il tasso di sopravvivenza globale era del 40,4% e del 34,7%, rispettivamente. La durata mediana della risposta è stata più lunga con nivolumab più ipilimumab che con nivolumab più chemioterapia (18,0 mesi contro 8,3 mesi).

Effetto dell’espressione PD-L1 e del carico mutazionale del tumore

Figura 3.Figura 3. Rischio di morte in base al livello di espressione del tumore PD-L1 e al carico mutazionale del tumore.

Mostrato è il rischio di morte tra i pazienti che hanno ricevuto nivolumab più ipilimumab e in quelli che hanno ricevuto la chemioterapia secondo il livello di espressione del tumore PD-L1, il carico mutazionale del tumore (mut), o entrambi in gruppi randomizzati prespecificati o in gruppi esplorativi. L’hazard ratio per il gruppo con un livello di espressione di PD-L1 pari o superiore all ‘1% è mostrato con un intervallo di confidenza del 97,72%; hazard ratio stratificato per tutti i pazienti e quelli con un livello di espressione di PD-L1 pari o superiore all’ 1%.

È stato osservato un beneficio di sopravvivenza globale con nivolumab più ipilimumab, rispetto alla chemioterapia, indipendentemente dal sottogruppo del livello di espressione di PD-L1. L’analisi esplorativa di ulteriori soglie di espressione PD-L1 attualmente utilizzate per la selezione della monoterapia anti–PD-1 ha mostrato un beneficio più variabile (Figura 3). Tra i 679 pazienti (58.2%) in cui il tumore mutazionale onere è stato valutato, un simile grado di beneficio di sopravvivenza globale è stata osservata in pazienti che hanno ricevuto nivolumab plus ipilimumab, indipendentemente dal fatto che aveva un tumore ad alta mutazionale onere o un basso tumore mutazionale onere (≥10 vs <10 mutazioni per megabase, rispettivamente), nonostante la precedente osservazione di migliorato la sopravvivenza libera da progressione in pazienti con un tumore ad alta mutazionale di peso.11

La combinazione dei due biomarcatori chiave (livello di espressione PD-L1 e carico mutazionale tumorale) non ha identificato un sottogruppo che ha avuto un maggiore beneficio con nivolumab più ipilimumab durante la chemioterapia, sebbene le dimensioni del campione diventino più modeste in queste analisi. Ad esempio, il beneficio di sopravvivenza globale per nivolumab più ipilimumab, rispetto alla chemioterapia, nei pazienti con un alto livello di espressione di PD-L1 (≥50%) e un alto carico mutazionale tumorale è stato simile a quello nei pazienti con un basso livello di espressione di PD-L1 (<1%) e un basso carico mutazionale tumorale (Figura 3 e Fig. S10).

Sicurezza

Tabella 2.Tabella 2. Eventi avversi correlati al trattamento in tutti i destinatari di Nivolumab più Ipilimumab o chemioterapia.

I dati relativi agli eventi avversi per tutti i pazienti che hanno ricevuto nivolumab più ipilimumab o chemioterapia sono forniti nella Tabella 2. La frequenza degli eventi avversi di grado 3 o 4 che sono stati determinati dallo sperimentatore come correlati al trattamento dello studio è stata simile nel gruppo che ha ricevuto nivolumab più ipilimumab e nel gruppo chemioterapico (32,8% vs. 36,0%). Gli eventi avversi gravi correlati al trattamento, di qualsiasi grado, sono stati più comuni con nivolumab più ipilimumab che con la chemioterapia (24,5% vs. 13,9%), così come gli eventi avversi correlati al trattamento che hanno portato alla sospensione del trattamento (18,1% vs. 9.1%). Gli eventi avversi selezionati correlati al trattamento più comuni, di qualsiasi grado con potenziale causa immunologica, nel gruppo che ha ricevuto nivolumab più ipilimumab sono state reazioni cutanee (nel 34,0% dei pazienti) ed eventi endocrini (nel 23,8%) (Tabella S10). Decessi correlati al trattamento si sono verificati in 8 pazienti trattati con nivolumab più ipilimumab e in 6 pazienti sottoposti a chemioterapia (Tabella 2). Gli eventi avversi associati a nivolumab più ipilimumab e chemioterapia in base al livello di espressione di PD-L1 erano simili agli eventi avversi nella popolazione complessiva (Tabella S11), erano coerenti con quelli negli studi precedenti,10,11 e l’incidenza non aumentava con un follow-up più lungo.

Tra i 391 pazienti con un livello di espressione di PD-L1 pari o superiore all ‘ 1% trattati con nivolumab in monoterapia, si sono verificati eventi avversi di grado 3 o 4 correlati al trattamento in 76 pazienti (19.4%), ed eventi avversi correlati al trattamento di qualsiasi grado hanno portato alla sospensione del trattamento in 48 pazienti (12,3%). Nel gruppo trattato con nivolumab in monoterapia si sono verificati due decessi correlati al trattamento.

Tra i pazienti con un livello di espressione di PD-L1 inferiore all ‘ 1%, sono stati riportati meno eventi avversi correlati al trattamento di grado 3 o 4 o eventi avversi gravi con nivolumab più ipilimumab (27,0% con eventi avversi e 16,2% con eventi avversi gravi) rispetto a nivolumab più chemioterapia (55,8% e 19,2%, rispettivamente). In questo sottogruppo, si sono verificati 3 decessi correlati al trattamento nel gruppo che ha ricevuto nivolumab più ipilimumab e 4 nel gruppo che ha ricevuto nivolumab più chemioterapia.