La genetica di MTM-CNM

Miopatia miotubulare X-linked (XLMTM)

La forma X-linked è di Miopatia Miotubulare (XLMTM) causata da una mutazione nel gene MTM1. MTM1 è necessario per produrre miotublarina un enzima pensato per essere coinvolto nello sviluppo e nel mantenimento delle cellule muscolari.

Si pensa che le mutazioni del gene MTM1 interrompano il normale ruolo della miotubularina nello sviluppo e nel mantenimento delle cellule muscolari. Questo provoca quindi debolezza muscolare e altri segni e sintomi di miopatia miotubulare legata all’X (XLMTM). Questa condizione è ereditata in un modello recessivo X-linked. Il gene associato a questa condizione si trova sul cromosoma X, che è uno dei due cromosomi sessuali. Come con altre condizioni recessive legate all’X, nei maschi (che hanno solo un cromosoma X, più un cromosoma Y), una copia alterata del gene in ogni cellula è sufficiente a causare la condizione. Nelle femmine (che hanno due cromosomi X), la mutazione in un cromosoma X è compensata dal loro altro cromosoma X – una mutazione dovrebbe essere presente in entrambe le copie del gene per causare il disturbo. Poiché è altamente improbabile che le femmine abbiano due copie alterate di questo gene, sono solo i maschi che sono affetti da disturbi recessivi legati all’X. Una caratteristica di eredità X-linked è che i padri affetti non possono passare tratti X-linked ai loro figli, ma tutte le loro figlie saranno portatori della condizione.

Nell’ereditarietà recessiva legata all’X, una femmina con una copia alterata del gene in ogni cellula è chiamata portatrice. Può trasmettere il gene, ma generalmente non presenta segni e sintomi del disturbo. In rari casi, tuttavia, le femmine portatrici hanno avuto una certa debolezza muscolare associata a miopatia miotubulare legata all’X.

Questo è spesso associato a un meccanismo chiamato “inattivazione X distorta”: poiché le femmine non hanno bisogno di entrambi i loro cromosomi X, in una data cellula metà di tutti i cromosomi X sono spenti, in un processo chiamato “inattivazione X” (o “lyonization”). Questo processo di solito avviene in modo casuale ma molto raramente, una copia del cromosoma X può essere attiva molto più dell’altra (“X-inctivazione distorta”); se questa copia capita di portare un difetto genetico, le femmine possono sviluppare sintomi di condizioni che di solito colpiscono solo i maschi.

Miopatia centronucleare autosomica (dominante e recessiva)

La maggior parte dei casi di miopatia centronucleare descritti sono stati attribuiti a mutazioni nei geni DNM2 e BIN1, e più recentemente mutazioni nel gene RYR1. Più recentemente, le mutazioni nel gene TTN sono state associate anche alla miopatia centronucleare, ma la frequenza di questa forma non è attualmente certa. Tuttavia alcuni casi rimangono ancora sconosciuti.

Le mutazioni nel gene DNM2 che causa la CNM sono solitamente associate all’ereditarietà dominante, le mutazioni nel gene RYR1 sono solitamente associate all’ereditarietà recessiva, mentre le mutazioni nel gene BIN1 sono state associate all’ereditarietà dominante e recessiva.

Il gene DNM2 fornisce istruzioni per produrre una proteina chiamata dynamin 2 e il gene BIN1 codifica una proteina chiamata amphiphysin 2. Entrambe le proteine sono coinvolte nel traffico delle membrane cellulari e interagiscono tra loro. Il gene RYR1 codifica il recettore ryanodine muscolo scheletrico, che è coinvolto nel rilascio intramuscolare di calcio e accoppiamento eccitazione-contrazione, il processo per cui l’impulso nervoso dal cervello viene tradotto in contrazione muscolare. Il gene TTN codifica la Titina, una proteina gigante che è fondamentale nel dare al muscolo la sua struttura.

Normalmente, il nucleo si trova ai bordi delle cellule muscolari, tuttavia, nelle persone con miopatia centronucleare, il nucleo si trova al centro di queste cellule. Non è ben compreso come le mutazioni nei geni DNM2, BIN1, RYR1 o TTN portino alla debolezza muscolare e alle altre caratteristiche specifiche della miopatia centronucleare, tuttavia è probabile che ci sia più di un meccanismo in atto, tra cui disturbi del traffico della membrana muscolare, integrità della fibra muscolare e/o accoppiamento eccitazione-contrazione.