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Progressi nel targeting delle vie metaboliche nel cancro
Due principali vie metaboliche hanno attirato la maggior parte dell’attenzione nella ricerca sul cancro, fino ad oggi: il metabolismo del glucosio tramite glicolisi e glutammina attraverso il ciclo di Krebs (TCA). Il glucosio è stato un focus significativo perché è avidamente ripreso da molti tumori, evidenziato dall’uso del glucosio come tracciante nelle scansioni della tomografia a emissione di positroni (PET). Eppure, i ricercatori ancora non comprendono appieno il ruolo di entrambi i percorsi nella patogenesi del cancro.
” L’idea che il glucosio fornisca elementi costitutivi per la biosintesi nel cancro è in circolazione da molto tempo. Sebbene possiamo tracciare dove vanno le molecole di carbonio del glucosio, non comprendiamo appieno l’importanza della ridistribuzione di quel carbonio in diverse vie metaboliche”, spiega Anastasiou.
Oltre a cercare di capire cosa fa il glucosio e la via glicolitica nel cancro, i ricercatori stanno ora esplorando anche come interferire con altre vie metaboliche, come il metabolismo degli aminoacidi, per prevenire lo sviluppo del cancro2 o la diffusione,3 e il nuovo focus è diretto verso il ruolo di altri processi come la biosintesi lipidica e nucleotidica.
Forse se qualcosa potrebbe essere usato come il figlio manifesto del potenziale di targeting metabolismo per la terapia del cancro, sarebbe l’enzima isocitrato deidrogenasi (IDH) che è mutato in una proporzione di gliomi e glioblastomi, muses Anastasiou. “Scoprire il ruolo dell’IDH mutato è stato un passo avanti perché ha solidificato l’idea che i cambiamenti metabolici non sono solo uno spettatore, ma possono anche guidare lo sviluppo del cancro da soli. Soprattutto, con il cancro, i processi di metabolismo essere onnipresente nel corpo, è una sfida importante per l’identificazione dei marcatori che indicano un paziente è probabile essere ricettivo anti-metaboliti,” spiega, “ma con l’IDH mutazioni, questo problema è stato risolto in anticipo perché è possibile effettuare il test per le mutazioni dell’enzima e automaticamente abbiamo un biomarker per applicare questi IDH-targeting farmaci. Ma questa sarà una sfida importante per il targeting altri processi metabolici – come si fa effettivamente accoppiare trattamenti metabolici a biomarcatori o saggi facilmente accessibili?”
Tecnologie per lo studio del metabolismo del cancro
Fortunatamente le nuove tecnologie stanno permettendo al metabolismo di essere caratterizzato in dettagli senza precedenti e potrebbero fornire opzioni non invasive per rilevare i biomarcatori metabolici.
Al Cancer Research UK Beatson Institute di Glasgow, David Lewis, PhD, Group Leader del Molecular Imaging laboratory sta sviluppando tecniche avanzate di imaging PET per studiare una vasta gamma di metaboliti in vivo. “Quando si guarda all’area del metabolismo del cancro, è molto più del glucosio, c’è una reale opportunità per applicare la capacità tecnica che abbiamo con l’imaging PET ad altri tipi di metaboliti.”
Uno degli sviluppi più interessanti nel campo di Lewis’ nel corso dell’ultimo anno è stato l’avvento di tutto il corpo PET scanner, che ora sono stati approvati dalla FDA stanno producendo immagini incredibili di processi metabolici dinamici in tutto il corpo. ” Per indagare i legami tra il tumore e il suo ospite questo sarà fondamentale in quanto non sarà possibile bioptizzare tutti i tessuti del corpo”, spiega Lewis. “Con l’imaging PET di tutto il corpo possiamo visualizzare simultaneamente il tumore e il metabolismo dell’ospite che agiscono all’unisono, quindi potrebbe essere un modo molto importante per scoprire le terapie cancro-ospite e, infine, monitorarne l’efficacia.”
Lo scanner per immagini mediche 3D combina la tomografia ad emissione di positroni (PET) e la tomografia computerizzata a raggi X (CT) per tracciare farmaci e sostanze appositamente etichettati mentre si muovono nel corpo.
Uno dei principali vantaggi, dice, è che il PET è una tecnologia non distruttiva: “Non dobbiamo prendere un pezzo di tessuto e scomporlo, possiamo guardarlo nella sua posizione naturale. E poiché stiamo osservando la radioattività, che è un processo altamente energetico, la tecnologia è molto sensibile, scendendo a concentrazioni picomolari di metaboliti. Ciò significa che non perturbiamo il sistema mentre lo stiamo immaginando. Altri metodi possono essere un po ‘come un esperimento sfida – dove si sta guardando ciò che il tumore fa con un substrato metabolico’ carico ‘ – mentre con PET possiamo guardare a ciò che il tessuto sta facendo in modo nativo.”
Lewis vuole utilizzare PET per ottenere una comprensione della eterogeneità metabolica dei tumori e come questo cambia nel tempo. “Abbiamo alcuni bei modelli e ci siamo concentrati sul cancro ai polmoni perché è una malattia molto eterogenea. Oltre a usare il fluorodeossiglucosio, che viene utilizzato nella PET diagnostica, abbiamo usato un’altra molecola chiamata 11C-acetato che è un substrato per diverse vie metaboliche dall’ossidazione mitocondriale alla sintesi lipidica de novo, quindi ci ha permesso di separare alcuni di questi processi spazialmente nei modelli tumorali e abbiamo visto una vera differenza nell’assorbimento dei nutrienti.”
Un’applicazione di questa ricerca sarebbe quella di identificare regioni metabolicamente ricche o piene di tumori che possono aiutare a personalizzare il trattamento. Questo viene fatto in misura limitata con la radioterapia, dove le regioni ipossiche sono “dipinte” su scansioni prima della radioterapia a modulazione di intensità. Ma questo è solo l’inizio, Lewis dice: “Se riusciamo a capire quali sono i meccanismi molecolari all’interno delle diverse regioni eterogenee, possiamo abbinare quelle sub-regioni alla resistenza alla radioterapia, o utilizzare le informazioni per combinare razionalmente i trattamenti.”
Una delle sfide di essere guidati da fenotipi metabolici, o utilizzando farmaci mirati al metabolismo, è che non sappiamo quanto siano plastici questi processi. “Ci sarà inevitabilmente una certa resistenza ai trattamenti metabolici mentre i tumori si evolvono nel tempo, ma poiché possiamo fare l’imaging metabolico non invasivo seriale dopo aver iniziato il trattamento, possiamo monitorarlo e adattare la terapia di conseguenza.”In definitiva, la speranza è quella di costruire una pipeline diagnostica e terapeutica integrata in cui ciò possa essere fatto all’unisono.
Dove sarà il prossimo per il metabolismo del cancro?
Sebbene il concetto di targeting del metabolismo cellulare nel cancro non sia nuovo, c’è un rinnovato appetito per comprenderne le complessità e sfruttarle attraverso molteplici strategie terapeutiche diagnostiche. Ciò che serve ora, dice Anastasiou, è guardare il problema attraverso una lente diversa:
“È chiaro quando parli con le persone in questo campo che le cose sono più complicate di quanto sembrino. Con l’avvento di nuove tecnologie entusiasmanti, siamo meglio pronti a trovare modi razionali per comprendere e sfruttare questa complessità. Per me, la domanda più grande è come il metabolismo del tumore e il metabolismo dell’ospite interagiscono tra loro; qual è causa ed effetto e quali sono i segnali che consentono questa comunicazione? La mia speranza è che se interferiamo con questo fenomeno possiamo curare le persone dai loro tumori, ma anche se non possiamo, credo che troveremo il modo di migliorare la loro qualità di vita.”
1. Warburg, O, et al. üeber den Stoffwechsel der Tumoren. Biochem Z. 1924; 152: 319-344
2. Maddocks, ODK, et al. La fame di serina induce stress e rimodellamento metabolico p53-dipendente nelle cellule tumorali. Natura 2013; 493: 542-546
3. I nostri prodotti La biodisponibilità dell’asparagina governa la metastasi in un modello di cancro al seno. Natura 2018; 554: 378-381
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