Lo studio di soppressione dell’aritmia cardiaca (CAST) è stato istituito nel 1986 dal National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) dopo il completamento di uno studio pilota su 502 pazienti (CAPS).123 I risultati iniziali del CAST I sono stati pubblicati nel 1989 e i risultati del CAST II pubblicati nel 1992.23 In entrambi gli studi, i farmaci antiaritmici sopprimevano efficacemente le aritmie ventricolari asintomatiche ma aumentavano la morte aritmica. Poiché l’ipotesi di soppressione è stata confutata, la pratica comune dell’uso di farmaci antiaritmici per sopprimere le aritmie asintomatiche nei pazienti dopo infarto miocardico acuto è stata ridotta. Nel CAST I, i pazienti trattati con encainide e flecainide presentavano un rischio 3,6 volte superiore di morte aritmica rispetto ai pazienti trattati con placebo. I risultati del CAST sono stati estrapolati per includere altri farmaci antiaritmici, con conseguente preoccupazione di proaritmia letale quando si utilizzano tutti i farmaci antiaritmici. Di conseguenza, ci sono stati cambiamenti sostanziali nell’etichettatura dei farmaci antiaritmici e cambiamenti significativi nelle linee guida normative della Food and Drug Administration.4 C’è stata anche una drammatica ristrutturazione dello sviluppo di farmaci antiaritmici da parte dell’industria farmaceutica.

Almeno un decennio prima dell’inizio del CAST, è stato riconosciuto che i pazienti con infarto miocardico con depolarizzazioni premature ventricolari frequenti e complesse (VPDS) rilevate sul monitoraggio ECG ambulatoriale avevano un aumentato rischio di morte aritmica successiva rispetto ai pazienti senza queste aritmie.5678 Come la maggior parte dei marcatori non invasivi di aumento del rischio, i VPDS mancano di specificità (dal 3% al 6% del tasso di mortalità aritmica in 1 anno), il che significa che la maggior parte dei pazienti post–infarto miocardico con VPDs asintomatico sopravvive.9 Pertanto, per ogni 100 pazienti esposti alla terapia antiaritmica empirica, solo pochi (da 3 a 6 su 100) possono beneficiare (cioè prevenire la morte aritmica), mentre, sfortunatamente, tutti sono a rischio di potenziale proaritmia letale dal farmaco antiaritmico. Nella progettazione del CAST, solo i pazienti le cui aritmie sono state soppresse dal farmaco antiaritmico sono stati inseriti nello studio. Entrambi gli studi CAST hanno esplorato e confutato l’ipotesi che la soppressione del farmaco di VPDs asintomatico nei pazienti sopravvissuti all’infarto miocardico migliorerebbe la sopravvivenza.23

Una vasta letteratura conferma il valore predittivo indipendente di VPDs e tachicardia ventricolare non sostenuta nell’identificare i pazienti post–infarto miocardico ad aumentato rischio di morte aritmica. VPDs frequenti e complessi si verificano più comunemente nei pazienti con disfunzione ventricolare sinistra.61011 Alcuni ricercatori vanno oltre, suggerendo che VPDs e tachicardia ventricolare non resistente sono semplicemente marcatori di un miocardio morente.12 La gravità e la complessità dei VPD asintomatici dopo infarto miocardico sono correlati non solo alla frazione di eiezione ma al grado di insufficienza cardiaca congestizia clinica, al grado di dilatazione ventricolare sinistra e alla presenza di aneurisma ventricolare sinistro. La VPD e la soppressione della tachicardia ventricolare sono più difficili da raggiungere nei pazienti con significativa disfunzione ventricolare sinistra.131415161718 Anche la documentazione della soppressione della VPD nei singoli pazienti è difficile a causa dell’estrema variabilità della VPD.1920 Pertanto, CAST ha dovuto stabilire criteri abbastanza vigorosi per la soppressione dell’aritmia (soppressione dell ‘ 80% dei VPDs) al fine di escludere la variabilità nei singoli pazienti.8 La morte improvvisa è stata ridotta di circa un terzo utilizzando β-bloccanti empirici nello studio di attacco cardiaco beta-bloccante (BHAT) e nello studio timololo, tuttavia un’analisi post hoc di BHAT ha rivelato che il propranololo sopprimeva solo circa un terzo dei VPDS.2122 La decisione a priori su un obiettivo di soppressione del VPD dell ‘ 80% nella selezione e nel dosaggio dei farmaci colpiti dal CAST. Testare l’ipotesi di soppressione del VPD era al centro della progettazione dello studio di CAST. Nell’attuale numero di Circulation, Goldstein e colleghi23 forniscono una nuova prospettiva sulle implicazioni della soppressione della VPD. Riportano un’analisi post hoc dal database CAST I e II osservando che i pazienti idonei al CAST i cui VPDS erano facili da sopprimere (prima dose di farmaco antiaritmico) avevano una prognosi migliore rispetto alla morte aritmica/arresto cardiaco non letale. Per esaminare l’indipendenza della soppressione facile come predittore della morte aritmica, sono stati effettuati aggiustamenti statistici standard per variabili note per essere correlate alla facilità di soppressione della VPD e alla morte aritmica (inclusa l’età, precedente infarto miocardico, insufficienza cardiaca e frazione di eiezione). Gli autori riferiscono che, dopo la regolazione, la facilità di soppressione VPD era un predittore indipendente di morte aritmica (rischio relativo, .66; P=.013). Poiché la terapia attiva in entrambi gli studi CAST era associata ad un aumento della morte aritmica e i pazienti facilmente soppressi avevano maggiori probabilità di essere randomizzati nello studio a lungo termine, la forza di questa associazione poteva essere sottovalutata.

Ma fino a che punto dovremmo concludere che la facilità di soppressione di per sé è un potente predittore di mortalità? La prudenza è d’obbligo a causa delle difficoltà interpretative indotte dall’inevitabile carattere non casuale della costituzione del sottogruppo. Questo rapporto rappresenta un a priori, analisi sottogruppo non randomized delle popolazioni CAST I e CAST II che coinvolgono le categorie di soppressione contro non soppressione. L’ingresso a questi gruppi era non casuale. In contrasto con l’allocazione casuale delle assegnazioni di gruppo, dove gli squilibri sono probabilmente piccoli e facilmente gestibili da aggiustamenti statistici standard, l’allocazione non casuale dei fattori di rischio pone un duplice problema. In primo luogo, la selezione non casuale porta generalmente a importanti squilibri nelle caratteristiche di questi gruppi. In secondo luogo, questi squilibri non sono corretti in modo definitivo mediante procedure statistiche.

diversi studi di uno spettro di farmaci antiaritmici hanno notato l’associazione tra il grado di disfunzione ventricolare sinistra e aritmia ventricolare soppressione;151617181920 c’è poco dibattito che il grado di disfunzione ventricolare sinistra è il più potente predittore di mortalità dopo infarto miocardico.61011 Ci rimane quindi la questione se la relazione tra soppressione della VPD e mortalità sia indipendente dalla disfunzione ventricolare sinistra o se la soppressione media e rifletta le influenze più dirette della disfunzione ventricolare sinistra sulla mortalità. Sfortunatamente, sono queste variabili che sono squilibrate tra i gruppi di confronto (frazione di eiezione ventricolare sinistra, precedente infarto miocardico, insufficienza cardiaca e uso diuretico), che sono ciascuna espressioni di disfunzione ventricolare sinistra e contemporaneamente sono i predittori più potenti della morte rispetto alla facilità di soppressione stessa. Nell’analisi di sottogruppi con confusione sostanziale, l’aggiustamento statistico non è un bromuro per stabilire la validità di una nuova relazione modesta in un ambiente di predittori potenti e consolidati di soppressione e mortalità del VPD.6151617181920

Fino a quando e a meno che la soppressione della VPD non mostri un miglioramento della prognosi nel paziente post–infarto miocardico, i risultati di CAST e di altri studi sottolineano un aumento del rischio di terapia antiaritmica non controbilanciato da alcun beneficio dimostrato per il paziente.4 Nel CAST, i pazienti con VPDs frequenti sono stati efficacemente soppressi da moricizina, encainide e flecainide, ma i decessi aritmici sono aumentati drasticamente.23 Eppure, nel presente rapporto, i pazienti che sono stati facilmente soppressi hanno avuto il miglior risultato.23 È questo un vero paradosso? In realtà, il presente studio affronta un nuovo problema, separato dall’esplorazione dell’ipotesi di soppressione del VPD confutata dai risultati di CAST. I precedenti risultati principali del CAST sono un riflesso della tossicità a lungo termine dei farmaci antiaritmici nonostante la soppressione iniziale dell’aritmia VPD.9 Il problema affrontato da Goldstein et al23 è un marker recentemente proposto (facilità di soppressione del VPD) associato a un successivo basso tasso di mortalità aritmica.

Se l’attuale relazione tra facilità di soppressione del VPD e prognosi migliorata è confermata indipendentemente, si potrebbe considerare uno studio basato su questo marker in netto contrasto con il design dello studio CAST. Come illustrato in Fig 1, l’ipotesi del CAST originale è stata respinta dall’uso di un progetto di studio in cui solo i pazienti con infarto post–miocardico con frequenti VPDS soppressi potevano essere randomizzati nello studio. Al contrario, il disegno dello studio raffigurato in Fig 2 potrebbe esplorare le implicazioni del presente rapporto di Goldstein et al.23 In questo progetto proposto, i pazienti post–infarto del miocardio con VPDs frequenti sarebbero testati, come nel CAST, per la soppressione dell’aritmia. Tuttavia, quelli facilmente soppressi non sarebbero ammissibili (la terapia farmacologica antiaritmica cronica in tali pazienti è stata associata ad un aumento della mortalità nel CAST). Il presente rapporto di Goldstein et al23 conclude che tali pazienti sono a basso rischio di morte aritmica. Invece, i pazienti non soppressi sarebbero la popolazione target, randomizzati a un farmaco antiaritmico empirico o placebo. La somministrazione di farmaci antiaritmici è giustificata in tale popolazione, basata sull’osservazione di un aumentato rischio di morte aritmica rispetto ai pazienti che presentano una facile soppressione. Il placebo è giustificato, sulla base del fatto che questi pazienti non hanno avuto eventi aritmici sintomatici e che i farmaci antiaritmici si sono, in generale, dimostrati pericolosi per tali pazienti presto dopo infarto miocardico.

Quindi, il rapporto di Goldstein et al23 nel presente numero di Circulation è un’altra osservazione innovativa derivata dal database CAST: La facilità di soppressione della VPD stessa può essere un marker di un basso tasso di mortalità aritmica nei pazienti sopravvissuti a infarto miocardico con frequenti VPDs. I risultati iniziali delle analisi del CAST e delle successive analisi del substudio hanno arricchito la nostra conoscenza della morte aritmica, dei farmaci antiaritmici e delle aritmie ventricolari. I nostri concetti sono cambiati per quanto riguarda la sicurezza dei farmaci antiaritmici e l’entità del problema della proaritmia come risultato del CAST.4 CAST continua ad avere un’influenza indispensabile sullo sviluppo di farmaci antiaritmici e sull’ambiente di ricerca clinica, nonché sulla pratica della gestione delle aritmie.

Le opinioni espresse in questo editoriale non sono necessariamente quelle degli editori o dell’American Heart Association.

Footnotes