Introduzione

Il cancro ovarico è stato la quinta causa di mortalità associata al cancro nelle donne nel 2015 negli Stati Uniti, con 295.414 casi di nuova diagnosi a livello globale nel 2018 e 184.799 decessi associati al cancro a livello globale nel 2018 (1,2).Le analisi statistiche indicano che il 90% dei casi di cancro ovarico è epiteliale, con il carcinoma sieroso che è il tipo patologico più comune con un tasso di sopravvivenza a 5 anni del 43% (3). Il trattamento convenzionale per il cancro epitelialovarian comprende la chirurgia cytoreductive seguita dalla chemioterapia a base di platino e taxano (4).Tuttavia, lo sviluppo di resistenza alla chemioterapia alla fineinduce recidiva dopo il trattamento (5). Per migliorare il trattamento individualizzato e migliorare la prognosi e la sopravvivenza dei pazienti con carcinoma ovarico epiteliale è urgentemente necessario un marchio predittivo accurato e robusto di chemioresistenza. Studi precedenti hanno identificato un certo numero di biomarcatori associati alla chemioresistenza, come la firma reactivestroma, i marcatori delle cellule staminali tumorali e i MIRNA (6-10), ma non sono stati utilizzati nella pratica clinica. Efficaci predittori della resistenza primaria alla chemioterapia a base di platino fornirebberostrategie innovative per il trattamento di pazienti con cancro ovarico epiteliale.

La disregolazione dell’espressione genomica serve un ruolo acritico nella tumorigenesi e nella chemoresistenza nel cancro epiteliale. I precedenti progressi nello sviluppo di terapie basate sulla genomica e mirate alla precisione hanno fornito nuove strategie per la cura dei pazienti affetti da carcinoma ovarico (11). Tuttavia, studi precedenti si sono concentrati solo sui livelli di espressione genica piuttosto che indagare su come lo splicing alternativo (AS) possa influenzare l’architettura della trascrizione(12,13).

AS è un processo di modifica post-trascrizionale che produce una trascrizione di mRNA matura variabile da un singolo gene rimuovendo diverse regioni introniche o esoniche dai precursori RNA e successivamente combinando gli esoni giuntati (14,15). ASgenerates mRNAs with different stabilities or coding potentials, enabling quantitative control of protein production and achievingdistinct protein functions (16). Svolge un ruolo cruciale nelle funzioni muscolari specializzate (17), nell’angiogenesi (18) e nei processi patologici, tra cui la perdita dell’udito (19), la malattia di Huntington (20) e il cancro (21). Le prove emergenti suggeriscono che AS èassociato a processi tumorigeni,come proliferazione tumorale, invasione, metastasi e apoptosi (22). I fattori di splicing eseguono lo splicing legandosi a pre-MRNA, influenzando la selezione degli esoni e selezionando il sito di splicing (23). I fattori di giunzione sono espressi in modo differenziato tra tessuti normali e cancerosi (24,25). Pertanto, identificando COME signatureprofiles ed esplorando i fattori di splicing può rivelare utili marcatori cancerogeni.

Un’analisi di AS nel cancro è diventata possibile con l’avvento di tecniche di sequenziamento profondo che consentono la scoperta di biomarcatori prognostici e terapeutici precedentemente sconosciuti per i pazienti affetti da cancro. Predittori prognostici basati su eventi AS sono stati identificati in pazienti con vari tipi di cancro, incluso il cancro ovarico (26-28). Tuttavia,al meglio delle nostre conoscenze, non sono state eseguite analisi sistematiche di chemioresistenza associata COME nel cancro ovariancer, anche se queste sono urgentemente necessariea causa del ruolo importante della chemoresistenza nella recidiva della malattia. Nel presente studio, i dati di RNA-sequenziamento (RNA-seq) dell’Atlante del genoma del cancro(TCGA) sono stati utilizzati per indagare se gli eventi AS potessero servire come predittori della resistenza primaria alla chemioterapia base di platino nel carcinoma ovarico sieroso.

Materiali e metodi

Acquisizione dati

COME profili sono stati analizzati utilizzando la TCGA SpliceSeqtool versione 1 fornito dal MD Anderson Cancer Center (https://bioinformatics.mdanderson.org/TCGASpliceSeq/)(29). Sette tipi di eventi AS sono stati quantificati utilizzando il valore percentuale spliced-in (PSI): Exon skip(ES), alternate promoter (AP), alternate terminator (AT), alternative acceptor site (AA), alternate donor site (AD), retainedintron (RI) e mutual exclusive exons (ME). I valori PSI per i sette tipi di AS nel cistoadenoma sieroso ovarico (OV) sono stati scaricati da TCGA SpliceSeq. COME eventi con una deviazione standard>0.05 e un valore PSI >75% sono stati inclusi. Le informazioni cliniche per la coorte TCGA-OV sono state ottenute dalla base TCGAdatabase (https://portal.gdc.cancer.gov/projects/TCGA-OV) (30). Nel presente studio sono stati inclusi gli individui che hanno soddisfatto i seguenti criteri: i) Pazienti diagnosticati con carcinoma ovarico sieroso; ii) pazienti che hanno ricevuto chemioterapia a base platinica; e iii) pazienti con risposte ben definite alla chemioterapia. I pazienti senza informazioni AS eranoescluso dal presente studio. Un totale di 63 fattori di splicing e le loro informazioni sono state ottenute da SpliceAid 2 (31). Dal database TCGA sono stati acquisiti anche i dati di espressione mRNA di livello tre dei fattori di distribuzione.

Analisi statistica

Sono state eseguite analisi di regressione logistica univariata per valutare il valore predittivo degli eventi AS per la resistenza alla chemioterapia primaryplatinum. Successivamente, i primi 30 eventi AS più significativi delle analisi univariate sono stati inclusi nelle analisi di regressione logistica multivariata per costruire modelli di previsione per ciascun tipo di evento AS individualmente e per tutti i tipi di eventi AS combinati. Il criterio di informazione Akaike è stato applicato per selezionare il modello di rischio più appropriato (32). L’accuratezza della previsione dei modelli di rischio è stata valutata mediante analisi ROC (Receiver Operating Characteristic). I pazienti sono stati classificati in gruppi ad alto e basso rischio, con il punteggio mediano come valore di cut-off. Sono state eseguite analisi Kaplan-Meier e un test log-rank per stimare la differenza nel tempo di sopravvivenza globale (OS) tra i gruppi ad alto e basso rischio.

I geni del fattore di splicing associato alla resistenza sono stati identificati utilizzando l’analisi di regressione logistica univariata. Il test di correlazione di Pearson è stato utilizzato per determinare se l’espressione dei geni del fattore di splicing fosse significativamente associata ai valori PSIvalori degli eventi AS associati alla resistenza. La networkmap normativa è stata costruita sulla base dei fattori di splicing significativamente correlati e degli eventi AS.

Tutte le analisi sono state eseguite utilizzando R (versione 3.5.2;www.r-project.org). P < 0.05 è stato considerato per indicare una differenza statisticamente significativa, a meno che non sia specificato diversamente. Le differenze nei parametri clinicopatologici tra i gruppi emosensibili e chemioresistenti, tra cui età,grado, stadio FIGO (Federazione Internazionale di ginecologia e Ostetricia) e stato di debulking (33), sono state testate mediante test t spaiato o il test χ2.

Procedure

R è stato utilizzato per eseguire le analisi logistiche univariate e plurivariate e costruire modelli di previsione di chemoresistenza. I grafici sconvolti sono stati generati utilizzando UpSetR (versione 1.4.0; http://cran.r-project.org/web/packages/UpSetR/index.html).Il pacchetto pROC (versione 1.13.0; http://cran.r-project.org/src/contrib/Archive/pROC/) è stato utilizzato per creare curve ROC e per calcolare l’area sotto la curva (AUC). Lo strumento di riepilogo dei risultati delle annotazioni funzionali version6.8 (https://david.ncifcrf.gov/summary.jsp) da theDatabase per annotazione, visualizzazione e rilevamento integrato (versione 6.8) è stato utilizzato per Gene Ontology (GO) (http://geneontology.org) analisi del corrispondentegeni (34). La rete di interazione genica e la rete di correlazione sono state visualizzate utilizzando Cytoscape(versione 3.7.1; http://cytoscape.org).

Risultati

Analisi completa degli eventi AS nei dati OV

Il processo complessivo del presente studio è descritto in Fig. 1A. Le firme ASevent integrate per 320 pazienti con OV sono state curate dal database TCGA (Tabella I). Sono stati identificati sette tipi di eventi AS, come mostrato in Fig. 1 TER. Un totale di 22.036 COME eventi weredetected in 7.404 geni, suggerendo che un gene potrebbe avere avuto più di uno COME evento. I seguenti numeri di eventi AS sono stati rilevati per ogni tipo: 8.280 eventi ES in 3.835 geni; 1.535 eventi in 1.073 geni; 4.841 eventi AP in 2.196 geni; 3.806 eventi AT in 1.801 geni; 1.735 eventi AD in 1.291 geni; 1.741 eventi AA in 1.357 geni; e 98 eventi ME in 96 geni (Fig. 1C). Il tipo più comune di eventi asera ES, seguito da AP e AT eventi.

Chemoresistance associati COME eventia OV dati

L’analisi univariata analisi di regressione logistica OVdata dal TCGA database identificato 915 eventi associatedwith resistenza di chemioterapia in pazienti con OV (P<0.05;Tabella SI). Tra questi, 151 ASeventi sono stati significativamente associati alla resistenza alla chemioterapia(P<0,01; Tabella SII), 407 ASeventi erano fattori di rischio per la resistenza alla chemioterapia e 508 erano fattori protettivi per la resistenza alla chemioterapia (O<1). La distribuzione di 677 geni coinvolti negli eventi 915AS è stata visualizzata nella trama di UpSet (Fig. 2 BIS). Un totale di 640 geni aveva solo un tipo di evento AS associato alla chemoresistenza, mentre 37 geni avevano più di un tipo di evento AS associato a loro. Per esempio, gli eventi ES, AA e AD in GPR56 sono stati tutti associati in modo significativo alla chemioresistenza (TABELLE).

GO l’analisi bioinformatica è stata eseguita su 677genes con eventi AS. Un totale di 13 processi biologici e 6 funzioni molecolari sono stati identificati nell’analisi GO (P< 0.01;Fig. 2 TER). Questi geni sono stati trovati associati in modo significativo al “legame proteico” e alla “regolamentazione negativa della trascrizione dal promotore della RNA polimerasi II”. Thegene interaction network analysis for these 677 genes revealed ahub that included RHOA, POLR2G, RPS9, DYNLL1 and RPL13A (the top 5genes with higher degree of connectivity) (Fig. 2 QUATER).

Predittori di chemoresistenza per pazienti con OV

I primi 30 eventi più significativi per ciascun tipo AS(tranne ME, che aveva solo 6 eventi) e per tutti i tipi di ASevents sono stati selezionati come candidati per identificare il modello predittivo indipendente per la chemoresistenza in OV (Tabella SIII). L’analisi logisticregression multivariata è stata eseguita per i 30 eventi candidati foreach COME type e per tutti i tipi AS combinati e il criterio Akaikeinformation è stato utilizzato per selezionare il riskmodel più appropriato (32). I modelli predittivi sono presentati nella Tabella II. Il punteggio mediano è stato utilizzato come valore di cut-off, i pazienti sono stati suddivisi in gruppi ad alto e basso rischio e le OR per ciascun modello sono state calcolate. Le curve ROC sono state generate e le AUC sono state determinate per valutare l’efficacia dei modelli previsionali di chemioresistenza. I sette predittori che sono stati costruiti utilizzando theseven tipi di eventi AS visualizzati notevole potere indistinguendo la risposta alla chemioterapia dei pazienti con OV. Il modello basato su eventi ES è stato il predittore più efficace tra i modelli basati su ciascun tipo di evento AS, con un’AUC di 0,894(Fig. 3). Il modello basato su tutti i tipi di eventi AS ha mostrato la migliore efficienza con un’AUC di0, 931. Le informazioni per i candidati all’evento AS coinvolti in questo modello sono presentate nella Tabella III. Questo modello è stato utilizzato in analisi logistiche univariate e multivariate di resistenza alla chemioterapia insieme a caratteristiche cliniche comuni. Un punteggio ad alto rischio era un fattore di rischio indipendente per la chemioresistenza (Tabella IV).

To verify the prognostic value of these predictivemodels, Kaplan-Meier analysis and log-rank tests were performed foreach model. I risultati hanno indicato che i pazienti nei gruppi ad alto rischio in modelli di rischio basati su AP, ES, RI e tutti i tipi di eventi AS avevano un tempo di sopravvivenza più breve rispetto ai pazienti nei gruppi a basso rischio (Fig. 4). Nel modello del rischio basato su tutti i tipi di eventi AS, il tempo medio del sistema operativo per i gruppi ad alto e basso rischio era rispettivamente di 1.341 e 1.875 giorni (Fig. 4H).

Rete di correlazione potenziale di fattori di ASsplicing

COME è regolata principalmente da fattori di splicing.Pertanto, è fondamentale determinare se i fattori di splicing chiave regolano la chemoresistenza associata COME eventi in OV. Le analisi univariatelogistiche hanno rivelato che i livelli di espressione dell’mRNA di cinque fattori di distribuzione erano associati alla chemioresistenza. Le informazioni di questi fattori di splicing sono state ottenute da SpliceAid2 e sono state illustrate nella Tabella V. Successivamente, sono state eseguite analisi di correlazione dei livelli di espressione dei cinque fattori di splicing e dei valori PSI di 151 COME eventi (P<0.01 in analisi univariate). Una rete di correlazione di splicing è stata generata dalle correlazioni significative (P< 0.05; Fig. 5A) tra 70chemoresistance-associati COME eventi, tra cui 38 protettivo and32 avverso COME eventi, e il 5 splicing fattori. La maggior parte degli eventi COME protettivi sono stati positivamente correlati con l’espressione di fattori di splicing, come il valore AP PSI di SH3YL1 con l’espressione di PTBP1, il valore AD PSI di RPL15 con l’espressione di YBX1, AP PSIVALORE di CLUL1 con l’espressione di SYNCRIP. La maggior parte degli eventi avversi è stata correlata negativamente con l’espressione dei fattori di splicing, come ad esempio il valore PSI di UBAP2L con espressione di TRA2B,il valore PSI di RPS24 con espressione di SYNCRIP, il valore PSI di Rhoa con espressione di ELAVL4. Le correlazioni rappresentative tra eventi e fattori di splicing sono mostrate nei grafici a punti (Fig. 5 TER-G).

Discussione

Studi precedenti si sono concentrati sulla funzione disingolo COME eventi associati al cancro ovarico. L’espressione elevata delle varianti γ-glutamilciclotransferasesplicing glutatione-specifiche è stata correlata a scarsi risultati in ovariancancer (35). I ricercatori hanno anche scoperto che un aumento del livello della variante impiombata mesenchimale CD44S e una ridotta espressione della variante epiteliale CD44vpromuove la transizione epiteliale-mesenchimale e l’invasione delle cellule tumorali ovarianti (36). Un variantof della giuntura il KAI1 di tetraspanin mitiga la sua funzione tumore-soppressiva, inducente la migrazione delle cellule e con conseguente prognosi difficile (37). La sensibilità alla chemioterapia è il principalefattore che influenza la sopravvivenza nel carcinoma ovarico sieroso (38). Tuttavia,al meglio delle nostre conoscenze, solo pochi studi hanno studiato il potenziale ruolo di ASevents nella resistenza alla chemioterapia del cancro ovarico (39,40). ASeventi del gene della proteina 1 associata alla resistenza multidrug nei tumori ovariani sono stati segnalati per conferire resistenza alla terapia con la tossorubicina (39).La sovraespressione dell’esone del gruppo 1 (ERCC1) di repaircross-complementing di escissione VIII-carente è in grado di migliorare la sensibilità del displatino nelle linee cellulari del carcinoma ovarico riducendo i livelli di espressione delle proteine di ERCC1 (40). Il presente studio ha dimostrato che l’evento ES del gene ERCC1 era un fattore protettivo per la resistenza alla chemioterapia, con un OR di 0,069 e un IC al 95% di 0,008 – 0,638 (Tabella SI), indicando che questi risultati sono coerenti con lo studio di cui sopra.Pertanto, questi studi hanno dimostrato il potenziale ruolo della resistenza AS inchemotherapy di OV, e ulteriori studi sistematici di assegnazioni in OV possono aiutare a identificare potenziali biomarcatori e obiettivi per la chemioresistenza.

Il presente studio ha analizzato sistematicamente il ruolo delle firme AS nella resistenza alla chemioterapia utilizzando i dati di 320 pazienti con OV dal database TCGA e quindi ha costruito potenti predittori di resistenza. Un totale di 22.036 COME eventi sono stati rilevati in7.404 geni. Circa il 38% degli eventi AS erano ES, e il modello di rischio basato su eventi ES ha mostrato un’elevata efficienza. Gli eventi ES possono essere convalidati mediante PCR. Pertanto, la ricerca futura dovrebbe investigare le associazioni tra eventi ES e resistenza alla chemioterapia in più dettagli. Il modello predittivo basato su tutti i tipi di AS ha avuto il migliorefficienza, con l’AUC della curva ROC che ha raggiunto 0,931. Questo era molto più alto dell’AUC per i modelli basati su un singolo tipo di AS ed era più efficiente dei precedenti predittori basati sull’espressione singlemRNA (AUC, 0,8056) (41),la firma lncRNA (AUC, 0,83) (42) o il siero clinico CA125/ascitesleptina (AUC, 0,846) (43). Questi risultati combinati suggeriscono che questo modello potrebbe fornire predizioni accurate della resistenza alla chemioterapia nei pazienti con OV.

Inoltre, il presente studio ha studiato ilpotenziale ruolo dei fattori di splicing nella resistenza alla chemioterapia. Fivesplicing factors were associated with chemotherapy resistance, andtheir possible targets were identified. Questi risultati hanno suggerito che i fattori di splicing erano coinvolti nella resistenza alla chemioterapia nei pazienti ricoverati con carcinoma ovarico sieroso. Ulteriori lavori sono necessari per determinare se la regolazione di questi specifici fattori di splicing possa aumentare la sensibilità alla chemioterapia e prevenire la comparsa di malattie.

Il presente studio ha presentato alcune limitazioni. Lo studio presentato era basato su dati RNA-seq dal database TCGA.La convalida utilizzando altri database o coorti più grandi è richiesta instudi futuri. Numerosi eventi di splicing e fattori di splicing che possono essere associati al comportamento biologico dell’OV sono stati identificati e dovrebbero essere ulteriormente valutati in futuri studi sperimentali.

In sintesi, il presente studio ha determinato che ASevents ha fornito preziosi predittori per la resistenza alla chemioterapia.Il modello utilizzato ha fornito una stratificazione efficiente del rischio perprevedere la resistenza alla chemioterapia nei pazienti con OV. È stata creata una rete di splicingcorrelation per esplorare il potenziale rapporto tra fattori di splicing e AS. Sono stati identificati numerosi obiettivi di valore per la convalida futura. Il presente studio ha chiarito il ruolo degli eventi AS nella chemoresistenza primaria basata sul platino in pazienti con carcinoma ovarico sieroso e ha fornito potenziali obiettivi per superare la chemoresistenza.

Materiale supplementare

Dati di supporto

Dati di supporto

Dati di supporto

Riconoscimenti

Non applicabile.

Finanziamento

Il presente studio è stato sostenuto dalla NationalNatural Science Foundation of China (grant no. 81872125) e TheResearch Fund for the Science and Welfare Career of LiaoningProvince (grant no. 20170017).

Disponibilità di dati e materiali

I dataset utilizzati e / o analizzati durante il presente studio sono disponibili presso l’autore corrispondente su reasonablerequest.

Contributi degli autori

TS e QY hanno progettato lo studio. TS eseguì l’analisi statistica e scrisse il manoscritto. QY revisionato andedited il manoscritto. Tutti gli autori hanno letto e approvato il finalemanuscript.

Approvazione etica e consenso ai partecipanti

Nell’articolo originale dei dataset, i processi sono stati approvati dai comitati di revisione istituzionali locali di tutti i centri partecipanti e il consenso informato è stato ottenuto da tutti i partecipanti.

Consenso del paziente alla pubblicazione

Non applicabile.

Interessi concorrenti

Gli autori dichiarano di non avere interessi concorrenti.

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