Dichiarazione Del Marfan Fondazione rispetto alla FDA rifiuto di celiprolol per esclusivo uso nel trattamento di individui con Vascolare sindrome di Ehlers-Danlos per prevenire o controllare aneurisma, dissezione e la rottura di arterie principali
il 25 giugno 2019, la FDA ha annunciato che ha respinto Acer Terapie’ applicazione per uso esclusivo della terza generazione di beta bloccanti celiprolol negli USA per il trattamento di persone con vascolare sindrome di Ehlers-Danlos (vEDS). Questa è una condizione genetica rara (circa 1/50.000 negli Stati Uniti) che deriva da mutazioni in una copia del gene COL3A1 (che codifica il collagene di tipo III) ed è complicata da aneurisma arterioso,dissezione e rottura che può portare a morte prematura.
La Fondazione Marfan, così come i rappresentanti del suo comitato consultivo professionale, hanno esaminato gli studi sottostanti del farmaco e concordano sul fatto che celiprololo non garantisce la designazione come unico farmaco approvato per il trattamento di persone con VIDE (vedi sfondo sotto). La Fondazione raccomanda che i registri di individui affetti da mutazioni COL3A1 siano assemblati rapidamente per facilitare gli studi clinici informativi.
I pazienti devono essere consapevoli che ci sono simili beta-bloccanti di terza generazione, come carvedilolo, nebivololo e labetalolo, disponibili negli Stati Uniti che vengono prescritti off-label per questa condizione. Sia carvedilol e labetalol sono generici; pertanto, sono molto bassi nel costo, e nebivolol sarà presto venire fuori brevetto. Tuttavia, non ci sono studi o studi a lungo termine che utilizzano questi farmaci che studiano gli effetti protettivi in questa popolazione.
Suggeriamo che la progettazione futura ottimale della prova richieda la conferma molecolare della diagnosi e tenga conto del tipo di mutazione in un dato paziente come pure della storia medica e chirurgica precedente, compreso gli eventi e gli interventi vascolari. I risultati devono essere rigorosamente definiti e accertati da individui che non sono a conoscenza dello stato del trattamento al fine di evitare pregiudizi. L’assegnazione di un individuo al gruppo celiprololo o di controllo (no o trattamento alternativo) deve avvenire in modo casuale e deve essere mantenuta per tutto lo studio.
Questo progetto prospettico, randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco e intenzione di trattare lo studio è standard nel campo ed è il modo più potente e definitivo per valutare il beneficio o l’assenza di beneficio per celiprololo in vEDS. È inoltre essenziale che lo studio sia di dimensioni sufficienti per giungere a conclusioni solide, incluso il numero di individui trattati con celiprololo e quelli che ricevono placebo o terapia alternativa. Farmaci alternativi per il test potrebbero includere altri beta-bloccanti che sono attualmente disponibili negli Stati Uniti e sono poco costosi o altri farmaci che hanno dimostrato effetti protettivi in modelli animali. I costi per la sperimentazione saranno significativi, data la natura della sorveglianza che probabilmente sarà necessaria, e il supporto da più fonti dovrà essere ottenuto.
La Fondazione Marfan è desiderosa di assistere nella progettazione del protocollo, nella generazione di fondi, nel reclutamento dei pazienti e nell’educazione dei pazienti e dei loro operatori sanitari, come ha fatto con lo studio Pediatric Heart Network del bloccante del recettore dell’angiotensina losartan nella sindrome di Marfan.
Background
Dalla metà degli anni ‘ 70, la durata media misurata della vita per le persone con sindrome di Marfan è aumentata da circa 35 anni a quasi quella della popolazione non interessata. Questo aumento della longevità sembra riflettere due progressi: l’uso di farmaci progettati per rallentare il tasso di allargamento aortico e significativo miglioramento della tecnologia chirurgica (supporto che ha creato sia l’abilità e la strumentazione per la riparazione aortica). Il tasso di crescita della radice dell’aorta potrebbe essere monitorato in modo non invasivo, con intervento chirurgico per sostituire la radice aortica, con o senza sostituzione della valvola, una volta che il rischio di strappo ha superato il rischio di una procedura chirurgica che si è dimostrata molto sicura nei centri esperti.
Gli individui con la sindrome vascolare di Ehlers-Danlos (vEDS) hanno mutazioni in COL3A1 che piombo alla fragilità arteriosa, della parete dell’intestino e della parete uterina. Aneurisma arterioso, dissezione e rottura sono le cause comuni di morbilità e mortalità in questo gruppo e portano a una sopravvivenza mediana di circa 50 anni. A differenza della sindrome di Marfan, i tempi e i siti di rottura o dissezione vascolare sono difficili da prevedere; possono verificarsi senza un precedente allargamento del segmento dei vasi sanguigni interessato. Le riparazioni chirurgiche sono anche associate a un rischio molto più elevato di complicanze dovute alla fragilità dei tessuti.
Queste limitazioni hanno evidenziato la necessità di un intervento medico che potrebbe prevenire o ritardare le complicanze arteriose e, forse, quelle di altri tessuti. Nei primi anni 2000, il gruppo di cardiologia genetica presso l’ospedale Georges Pompidou di Parigi ha avviato uno studio di celiprololo, un beta-bloccante di terza generazione con una debole attività agonista beta-2, debole alfa 2 bloccante e proprietà rilassanti della muscolatura liscia diretta. Il processo è stato terminato dopo tre anni perché si pensava che ci fossero prove sufficienti di un effetto sul tasso di mortalità e sul tasso di eventi arteriosi. C’erano 53 persone incluse nello studio, un numero sostanzialmente inferiore alla stima originale di ciò che sarebbe stato necessario per ottenere risultati definitivi. Solo i partecipanti 33 sono stati trovati per avere mutazioni COL3A1, la distribuzione tra trattati (11) e non trattati (22) era asimmetrica e non era chiaro se la randomizzazione fosse stata mantenuta. Un’analisi del sottogruppo ha suggerito un effetto positivo, ma il gruppo di test era molto piccolo e la fiducia statistica era bassa.
Uno studio di storia naturale di follow-up ha incluso 144 individui con vEDS confermato dalla mutazione. È importante sottolineare che questo studio non era uno studio clinico controllato randomizzato. Non c’è stata randomizzazione e molti pazienti si sono mossi durante il corso dello studio da nessun trattamento o da un trattamento alternativo a celiprololo, limitando il confronto delle strategie di trattamento. Il gruppo di individui utilizzati per il confronto con le persone trattate con celiprololo era piccolo (meno del 10% del totale) e consisteva in gran parte di individui ritenuti intolleranti a celiprololo o che hanno dato qualche indicazione che non erano aderenti al regime posologico. Inoltre, per i pazienti che sono passati alla terapia con celiprololo durante il corso dello studio, il tempo trascorso in precedenza su nessun farmaco o su farmaci alternativi non è stato incluso nello studio per l’analisi. Né i pazienti né gli investigatori sono stati accecati allo stato del trattamento. A causa del piccolo gruppo di controllo e delle molte potenziali fonti di bias, gli autori di questo studio hanno concluso che non poteva essere usato per concludere che celiprolol offre protezione nelle persone con VED. Questo sentimento è stato ripreso in un editoriale che ha accompagnato la pubblicazione che descrive questo lavoro. Il consenso espresso all’incontro internazionale sulla sindrome vascolare di Ehlers-Danlos ad Amsterdam nel maggio 2018 ha sottolineato la necessità di uno studio clinico ampio e ben controllato di celiprololo in vEDS e il desiderio della comunità medica internazionale di aiutare in questo sforzo.
Circa due anni fa, Acer Therapeutics ha chiesto alla FDA di essere distributore esclusivo di celiprolol negli Stati Uniti se fosse stato approvato per l’uso in VIDE. Quella licenza esclusiva è stata concessa. Acer Therapeutics ha quindi richiesto che la FDA approvi celiprolol per l’uso, solo nelle persone con VIDE, sulla base di una combinazione dei risultati nel primo studio e dei dati sulla sicurezza a lungo termine e sul risultato nello studio di storia naturale.
