? DESCRIZIONE (fornita dal richiedente): La malattia di Alzheimer (AD) è la causa più comune di demenza ed è caratterizzata da placche extracellulari formate dalla deposizione di amiloide-? (A?) peptide e grovigli intracellulari costituiti da forme iperfosforilate della proteina tau. Un’altra patologia comune nell’AD è l’angiopatia amiloide cerebrale (CAA), causata da A? deposizione nelle pareti dei vasi cerebrali che porta a disfunzione vascolare ed emorragia. Il più forte fattore di rischio genetico sia per AD che per CAA è ?4 allele del gene apolipoproteina E (APOE), ma più recenti studi di associazione a livello genomico hanno dimostrato che un’apolipoproteina simile, Clusterin (CLU), conferisce anche il rischio di AD. Il ruolo di CLU in CAA è sconosciuto, ma abbiamo una forte evidenza che CLU è criticamente coinvolto nella formazione di CAA. Mentre si sa molto sulla biologia del recettore apoE, l’unico recettore noto per Clu, LRP2/Megalin, è molto scarsamente espresso nel cervello adulto, suggerendo che altri recettori sono presenti ma non scoperti. Abbiamo scoperto che la plexina A4 (PLXNA4) è un nuovo recettore che regola i livelli di CLU extracellulare nei topi e negli esseri umani. I livelli di PLXNA4 sono significativamente diminuiti nei modelli murini di AD e nel tessuto cerebrale AD umano rispetto ai controlli. L’obiettivo della presente proposta è definire le modalità con cui il CLU regola un? metabolismo e deposizione nel parenchima cerebrale e cerebrovasculature. Utilizzando una combinazione di colture cellulari, biochimica, genetica del topo, farmacologia e tessuto umano patologicamente definito, determineremo come CLU e PLXNA4 influenzano l’AD studiando endpoint funzionali come istopatologia, disfunzione vascolare, distrofia neuritica, elettrofisiologia e comportamento. Decifrare questo percorso potrebbe portare a nuovi obiettivi terapeutici non solo per l’AD, ma anche per l’ictus e il cancro al seno, dato il ruolo emergente della CLU in quei rispettivi campi.