L’infiammazione neurogena si riferisce all’infiammazione che è il risultato del rilascio di vari neuropeptidi, chemochine e citochine dalle terminazioni periferiche dei nervi sensoriali in risposta a danni ai tessuti o stimoli dolorosi. Nell’ambito della guarigione delle ferite, l’infiammazione neurogena aiuta a mantenere l’integrità dei tessuti e facilitare la riparazione dei tessuti.1 Tuttavia, l’infiammazione neurogena è stata anche implicata nella fisiopatologia di numerose malattie, tra cui la complessa sindrome del dolore regionale, l’emicrania e le sindromi dell’intestino irritabile e della vescica.

Una revisione del 2018 in Seminari di immunopatologia di Geoffrey Littlejohn, MD, della Monash University, Melbourne, Australia, presenta prove che molti dei sintomi caratteristici della fibromialgia derivano dall’infiammazione neurogena sia nel sistema nervoso centrale che nella periferia.2 Le caratteristiche cliniche comuni della fibromialgia che possono essere influenzate dall’infiammazione neurogena includono manifestazioni cutanee, gonfiore locale dei tessuti molli e ritenzione di liquidi, decolorazione reticolare della pelle e livedo reticularis e aumento dei livelli di fibronectina, che è un marker tissutale di attivazione endoteliale.

Il consulente di reumatologia ha intervistato il dottor Littlejohn per ulteriori prospettive cliniche sulla fisiopatologia della fibromialgia e sul ruolo dell’infiammazione neurogena nel processo patologico.

Consulente reumatologico: Perché è stato così difficile per i ricercatori determinare i meccanismi fisiopatologici della fibromialgia?

Dr Littlejohn: Le caratteristiche cliniche chiave della fibromialgia su cui i ricercatori si sono concentrati per primi erano il dolore diffuso e la tenerezza anormale alla leggera pressione. Questo è stato originariamente pensato per coinvolgere prevalentemente i muscoli, quindi la ricerca iniziale si è concentrata su un’origine muscolare periferica del dolore e della sensibilità dei tessuti molli. In seguito è stato evidente che tutti i tessuti periferici, non solo i muscoli, hanno abbassato le soglie del dolore nella fibromialgia, indicando che un’anomalia neurofisiologica centrale nei sistemi neurali correlati al dolore è la causa della sensibilità alterata. Ciò è collegata alla sensibilità aumentata veduta in altri sistemi sensoriali in fibromialgia, compreso sensibilità aumentata a rumore, luce, equilibrio e varie sostanze chimiche. Così, col passare del tempo, l’attenzione si è spostata sull’identificazione di meccanismi anormali nei centri superiori coinvolti nel dolore e in altre modulazione sensoriale, in particolare quelli nel midollo spinale e nel cervello. Tutto ciò ha richiesto tempo e ha richiesto strumenti investigativi migliori, tra cui tecniche di imaging come la risonanza magnetica funzionale e il campionamento di fattori biologici neuroattivi nei fluidi periferici e spinali.

C’è stata anche una migliore consapevolezza degli effetti dei fattori sociali e psicologici sulla fibromialgia, in particolare quelli relativi alla reattività della risposta allo stress sui sistemi neurali centrali legati al dolore. I ricercatori sono stati attenti a identificare i fattori neurofisiologici misurabili tra questo complesso mix di vari fattori che contribuiscono. Tutto questo ha richiesto tempo. Tuttavia, la ricerca attuale in fibromialgia è allineata con la ricerca all’avanguardia in altre condizioni di dolore cronico. Non esiste un modello animale soddisfacente per la fibromialgia.

Consulente reumatologico: Qual è l’ipotesi più accettata sulla fisiopatologia della fibromialgia? È sufficientemente esplicativo?

Dr Littlejohn: La maggior parte dei ricercatori accetta che la fibromialgia sia causata da una maggiore sensibilità all’interno del sistema nervoso correlato al dolore. La maggior parte dei medici — me compreso — ritiene che la condizione sia “top-down” in quanto è guidata da un cambiamento nei fattori modulanti del cervello. Tuttavia, c’è una differenza nell’interpretazione di ciò che questi fattori sono. Molti rimangono cauti dei fattori psicologici come “fattori a monte”, suggerendo che sono una risposta ai problemi del dolore cronico. Credo che il fattore chiave dei processi neurofisiologici che portano al fenotipo clinico della fibromialgia-dolore diffuso, tenerezza, disturbi del sonno, affaticamento, disfunzione cognitiva e stress emotivo — sia il funzionamento anormale della risposta allo stress. Questo a sua volta è influenzato da fattori genetici di fondo e fattori psicologici variabili, comprese le risposte agli eventi della vita quotidiana. Questi fattori guidano quindi la risposta allo stress e il processo di sensibilizzazione nel cervello e nel midollo spinale.

Una minoranza di ricercatori ritiene che la sensibilità del sistema nervoso correlato al dolore nella fibromialgia si riferisca alla stimolazione neurale periferica che innesca il processo di sensibilizzazione. Questo si basa sulla ricerca neurofisiologica tradizionale, in particolare negli animali, in cui la stimolazione periferica avvia la risposta al dolore. Credo che più ricercatori ritengano che il cervello e il midollo spinale abbiano il ruolo principale nel modulare gli input sensoriali periferici, e quando i neuroni del midollo spinale sono sensibilizzati dal cambiamento nella modulazione del cervello, vari stimoli altrimenti non dolorosi possono accedere al sistema nervoso correlato al dolore e causare dolore alla fibromialgia. I meccanismi alla base di questi effetti devono ancora essere pienamente identificati.

Reumatologia Advisor: Qual è la prova per l’infiammazione neurogena come il driver primario della fibromialgia?

Dottor Littlejohn: L’infiammazione neurogena è una conseguenza della sensibilizzazione centrale che caratterizza la fibromialgia. Non penso che sia un driver primario della sensibilizzazione. Penso che contribuisca a molte delle caratteristiche della fibromialgia, come la tenerezza anormale, il dolore dei tessuti molli, il gonfiore periferico, la dermatografia e l’intorpidimento e il formicolio. L’infiammazione neurogena probabilmente contribuisce anche ad alcune delle caratteristiche centrali, come la disfunzione cognitiva, l’affaticamento e possibilmente i disturbi del sonno, ma queste questioni richiedono ulteriori ricerche. È anche coinvolto nella fisiopatologia di altre condizioni osservate fino a un terzo dei pazienti con fibromialgia, come l’emicrania, le sindromi dell’intestino irritabile e della vescica e la sindrome delle gambe senza riposo. Pertanto, l’infiammazione neurogena è probabilmente legata a molte delle caratteristiche periferiche e forse a molte delle caratteristiche centrali che caratterizzano la fibromialgia. È guidato da altri fattori, in particolare quelli relativi all’attivazione della risposta allo stress. Sono necessarie ulteriori ricerche per chiarire queste associazioni.

Consulente reumatologico: Quali sono le implicazioni cliniche dell’ipotesi che l’infiammazione neurogena sia un meccanismo chiave nella fibromialgia?

Dr Littlejohn: L’infiammazione neurogena è un meccanismo chiave che contribuisce a molte caratteristiche cliniche della fibromialgia. Pertanto, se questo processo potesse essere regolato, molti sintomi che attualmente hanno un impatto elevato e sono difficili da trattare potrebbero essere migliorati. Per esempio, c’è stata approvazione recente di un anticorpo monoclonale al peptide gene-relativo proinfiammatorio della calcitonina per uso nell’emicrania, una circostanza inoltre caratterizzata da neuroinfiammazione. Altre terapie mirate per i componenti della neuroinfiammazione possono aiutare i sintomi della fibromialgia. Tuttavia, il targeting della neuroinfiammazione dovrebbe iniziare in alto con attenzione ai fattori che guidano la risposta allo stress.

Questa intervista è stata leggermente modificata per lunghezza e chiarezza.

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